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N° 4275

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ASSEMBLÉE   NATIONALE

 

CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958

QUINZIÈME LÉGISLATURE

 

Enregistré à la Présidence de l’Assemblée nationale le 23 juin 2021.

 

 

RAPPORT  D’INFORMATION

 

 

 

DÉPOSÉ

 

 

en application de l’article 145 du Règlement

 

 

PAR LA COMMISSION DES AFFAIRES SOCIALES

 

 

en conclusion des travaux de la mission d’information sur
les médicaments

 

 

ET PRÉSENTÉ PAR

 

 

Mme Audrey DUFEU et M. Jean-Louis TOURAINE,

 

Députés.

 

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La mission d’information est composée de :

 

M. Pierre Dharréville, président ; Mme Audrey Dufeu et M. JeanLouis Touraine, rapporteurs ; M. Philippe Berta, Mme Gisèle Biémouret, M. Paul Christophe, Mme Josiane Corneloup, Mme Caroline Fiat, Mme Marie-Pierre Rixain, Mme Valérie Six et Mme Martine Wonner.

 

 

 

 

 

 


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SOMMAIRE

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Pages

AVANT-PROPOS DU PRÉSIDENT de la mission d’information

INTRODUCTION

PremiÈre partie : un secteur en pleine mutation dans lequel la France peine À conserver son rang

I. Les mÉdicaments : des biens hybrides produits par le secteur privÉ mais fortement rÉgulÉs par la puissance publique

A. L’accÈs aux mÉdicaments, partie intÉgrante du droit À la santÉ

B. En France, une rÉgulation publique sur toutes les étapes du parcours du médicament

1. La phase de recherche

2. L’autorisation de mise sur le marché

3. L’évaluation des médicaments

4. La négociation des prix

5. La fixation du taux de remboursement

II. Les mÉdicaments : un monde en pleine mutation

A. DES changements de stratÉgie des entreprises pharmaceutiques

1. La recomposition du paysage de l’industrie pharmaceutique

a. Une dynamique accrue de spécialisation et de concentration

b. Un recours croissant à l’externalisation

c. Un secteur de plus en plus financiarisé

d. Un impact environnemental important

2. Des conséquences préoccupantes

B. Un changement de paradigme technologique et mÉdical

1. L’importance croissante des biotechnologies et de la génomique

2. Des conséquences sur les modalités de production et la prise en charge des patients

C. DE NOMBREUSES ET IMPORTANTES questions Éthiques

1. Une augmentation fulgurante du prix des médicaments

a. Des prix qui atteignent aujourd’hui des sommets

b. Une hausse qui n’est pas toujours justifiée

2. Un manque de transparence injustifiable

a. Une procédure opaque de négociation des prix

b. Un flou autour des coûts réellement supportés par les entreprises

3. Un accès parfois inéquitable aux innovations thérapeutiques

a. Un principe d’accès aux médicaments pour tous...

b. ... menacé face à la hausse très forte du prix des médicaments innovants

c. Des disparités dans l’accès précoce aux innovations

4. Un système de propriété intellectuelle freinant l’accès aux innovations dans de nombreux pays

a. Une nécessaire protection de l’innovation...

b. ... générant des inégalités entre les États

III. La France du mÉdicament : un dÉclin sans appel

A. LE DÉCLASSEMENT de la France en matiÈre de recherche et d’innovation en santÉ

1. Une insuffisance des moyens consacrés à la recherche et développement en santé

2. Une forte perte d’attractivité en matière d’essais cliniques

3. Un écosystème de l’innovation en santé insuffisamment développé

4. Des procédures extrêmement longues d’accès au marché et de fixation des prix

B. Le dÉclin de la production pharmaceutique française

1. Malgré les atouts incontestables de la France...

2. ... une perte de sa position de leader en matière de production

a. Un déclin de la production chimique

b. Un retard particulièrement marqué dans la bioproduction

3. Une souveraineté sanitaire très fragilisée

C. Des pÉnuries croissantes, aux rÉpercussions inquiÉtantes

1. Des pénuries qui se multiplient

2. Une chaîne d’approvisionnement de plus en plus complexe

3. Des conséquences particulièrement préoccupantes

a. Des effets parfois dramatiques sur la prise en charge des patients

b. Un défi pour les professionnels de santé

4. Un exemple évocateur : le cas des pénuries pendant la crise de la covid19

DeuxiÈme partie : amÉliorer la gouvernance de la chaÎne des mÉdicaments

I. Mettre en place une gouvernance forte, simplifiÉe et mieux coordonnÉe avec les instances europÉennes

A. Renforcer et unifier nos instances de dÉcision et de rÉgulation

1. Mettre en place une gouvernance unifiée et proactive

a. Un manque de pilotage stratégique...

b. ... que pourrait résoudre la création d’une fonction de haut-commissaire aux produits de santé

2. Instaurer une gouvernance forte et dotée d’expertise

a. Un manque criant de moyens humains et financiers...

b. ... qu’il est impératif de combler au plus vite

B. Simplifier la gouvernance et mieux la coordonner avec les instances europÉennes

1. Favoriser davantage de synergies et d’efficacité dans le domaine de la recherche et de l’innovation

a. Une dispersion des moyens publics qui nuit à la recherche publique et à sa valorisation

b. Opérer une simplification en profondeur de la gouvernance de la recherche et l’innovation en santé

c. Être vigilant quant aux modalités de création d’une nouvelle Agence de l’innovation en santé

d. Favoriser une recherche en santé partenariale plus forte et plus efficace à l’échelon européen

2. Instituer des mécanismes de régulation plus adaptés tout au long du parcours du médicament

a. Simplifier de manière significative le fonctionnement des instances nationales et assurer concrètement une meilleure coordination entre elles

b. Mieux coordonner les instances nationales à l’échelle européenne et confier davantage de compétences à l’Union

II. RÉÉquilibrer les rapports de force avec les industriels

A. Faire du prix un levier de rÉgulation transparenT et efficace

1. Le prix des médicaments, résultat d’une négociation entre le CEPS et les industriels

a. Les critères fixés par le code de la sécurité sociale

b. Les critères pris en compte à titre complémentaire

2. Renforcer la transparence du prix des médicaments

3. Fixer les prix des médicaments au niveau européen

a. La fixation d’un prix unique européen doit constituer un objectif à moyen terme

b. Une plus grande transparence des prix pratiqués en Europe doit être garantie dès à présent

4. Modifier les critères de fixation du prix

a. La valeur thérapeutique doit rester l’élément central

b. Les enjeux de souveraineté sanitaire et de sécurité d’approvisionnement doivent être davantage pris en compte

B. Garantir la soutenabilitÉ de notre système DE SANTÉ grÂce À une gestion renouvelÉe des dÉpenses de mÉdicaments

1. Réfléchir urgemment à l’avenir de notre modèle de financement

2. Mettre en place une politique plus dynamique de révision des prix

a. Une trop grande inertie dans les dispositifs actuels

b. Fixer dans la loi les critères de la révision des prix

c. Évaluer les nouveaux critères d’inscription sur la liste en sus

3. Réévaluer le prix des médicaments en fonction des données en vie réelle

a. Des données en vie réelle beaucoup trop peu utilisées aujourd’hui

b. Une nouvelle impulsion donnée par le récent accordcadre

c. Les conditions de réussite de l’utilisation des données en vie réelle

4. Réviser l’ONDAM pour permettre une gestion consolidée, proactive et pluriannuelle des dépenses de médicaments

C. aligner les stratÉgies des entreprises AVEC les objectifs de santÉ publique

1. Mettre en place une relation partenariale entre entreprises et pouvoirs publics

2. Conditionner les aides publiques à un accès facilité aux médicaments

3. Mieux contrôler le crédit d’impôt recherche

4. Développer les entreprises pharmaceutiques à mission

TroisiÈme partie : REconquérir notre souverainetÉ sanitaire

I. Refaire de la France un territoire d’innovation thÉrapeutique

A. ACCROÎTRE le soutien public À la recherche fondamentale en santÉ

1. Renforcer et différencier les montants octroyés aux projets de recherche

2. Aligner le salaire des chercheurs français sur les meilleurs standards internationaux

B. INSTAURER UN continuum entre la recherche fondamentale et le dÉveloppement des mÉdicaments

1. Des progrès sensibles ont été réalisés ces dernières années

2. Donner une impulsion politique à la recherche collaborative et aux partenariats public-privé

a. Créer une culture commune et partagée de l’innovation en santé

b. Faire émerger un écosystème à une échelle suffisamment significative

c. Approfondir la logique hospitalo-universitaire

d. Accroître l’efficacité et l’agilité de nos structures de valorisation

C. Faciliter la production de mÉdicaments innovants, tels que les cellules CART, par les acteurs acadÉmiques

1. Les raisons de recourir à une production académique de cellules CART

a. Les limites de la production industrielle

b. Les avantages d’une production académique

2. L’absence de vrai obstacle à la production académique

3. Se donner les moyens d’une production académique ambitieuse

D. S’assurer du dÉveloppement, en France, des innovations thÉrapeutiques

1. Aider les biotechs à grandir et valoriser leurs innovations en France

2. Arrêter le saupoudrage d’aides publiques

3. Soutenir le développement de technologies de production innovantes

4. Réformer la contribution sur les dépenses de promotion, aujourd’hui défavorable à l’innovation

E. Rendre de nouveau la France attractive en matiÈre d’essais cliniques

1. Renforcer le soutien public

2. Assurer une pleine coopération entre les acteurs

3. Garantir l’accès de tous aux essais cliniques

4. Raccourcir considérablement les délais de mise en œuvre des essais

a. Des délais encore trop longs

b. Renforcer l’efficacité des CPP

5. Assurer en toute transparence le suivi des essais cliniques

II. Assurer un accÈs aux mÉdicaments essentiels et innovants et lutter contre les pÉnuries

A. Lutter contre les pÉnuries en sÉcurisant la chaÎne d’approvisionnement du mÉdicament

1. Renforcer la prévention des pénuries et améliorer la connaissance de la chaîne du médicament

a. Consolider les dispositifs existants en matière de prévention et de gestion du risque

b. Améliorer la connaissance de la chaîne d’approvisionnement et s’accorder au niveau européen sur la notion de pénurie

2. Accroître le partage d’informations entre acteurs et la fluidité de la chaîne d’approvisionnement

a. Renforcer la communication entre les différents maillons de la chaîne de distribution

b. Améliorer la fluidité de la chaîne de distribution du médicament

3. Responsabiliser les acteurs et mieux sanctionner les comportements répréhensibles

a. Faire des obligations de stockage des médicaments un outil de lutte contre les pénuries, harmonisé à l’échelon européen

b. Assurer l’effectivité des sanctions contre les industriels en cas de méconnaissance de leurs obligations

c. Lutter contre les comportements problématiques de certains acteurs de la répartition

B. Lutter contre les pÉnuries en relocalisant et en inventant de nouveaux modÈleS de production

1. Encourager la production pharmaceutique en France et en Europe

a. Produire davantage sur le territoire : un objectif depuis plusieurs années

b. Le tournant de la crise sanitaire : la relocalisation élevée au rang de priorité

c. La nécessité d’une stratégie intégrée

2. Réfléchir à de nouveaux modèles de production de médicaments

a. Certains médicaments font déjà l’objet d’une production publique

b. Mettre en place un mode de production partenarial, associant des acteurs publics et privés

3. Lutter contre les pénuries en favorisant la percée des médicaments génériques et biosimilaires

a. Un retard très regrettable

b. La nécessité de mesures beaucoup plus ambitieuses en faveur de ces médicaments

4. Le renforcement de l’indépendance de la France dans les médicaments dérivés du sang

C. Faire des brevets un outil protecteur mais flexible, au service de la santÉ publique

1. Prendre en compte le bénéfice thérapeutique et la spécificité des médicaments innovants

2. Assurer un accès équitable aux innovations

a. Lutter contre les pratiques abusives

b. Faire usage des flexibilités prévues par le régime des brevets

TRAVAUX DE LA COMMISSION

ANNEXE 1 : synthÈse des propositions

ANNEXE 2 : LISTE DES Personnes auditionnÉes par LA MISSION D’INFORMATION


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   AVANT-PROPOS DU PRÉSIDENT de la mission d’information

Il faut soigner le médicament

La crise du covid-19 a éclairé d’une lumière crue les enjeux sanitaires. Et particulièrement ceux du médicament : recherche, production, pénuries, prix... Toutes les questions soulevées dans le débat public se posaient déjà avant l’irruption du virus. Et les investigations de notre mission d’information ont confirmé que la chaîne du médicament est malade et que notre pays prend de moins en moins sa part dans l’effort de recherche et de production, pour ne pas dire qu’il recule. La financiarisation du secteur n’en finit plus de progresser, entre valeurs refuges et prises de bénéfices. La recherche est asphyxiée, la production trop souvent délocalisée. Les pénuries se multiplient, les prix atteignent parfois des sommets et la transparence n’est pas au rendez‑vous. Au bout du compte, l’absence de politique publique est criante. Or, malgré les savoirs et les savoir‑faire remarquables, on ne peut pas se satisfaire du résultat en matière de santé. Dans notre pays, nous disposons, même si elle n’a pas été portée à sa plénitude et même si elle a été entravée, d’une formidable invention sociale qui garantit collectivement l’accès aux soins : nous devons protéger la sécurité sociale, financée par le travail, de toute tentative d’abuser de ses mannes et s’assurer qu’autour d’elle s’organise la meilleure réponse sanitaire. Pour qui veut garantir le droit à la santé pour toutes et pour tous, démonstration est faite qu’on ne peut s’en remettre purement et simplement au marché pour ce qui concerne le médicament : sans quoi le risque que l’on court depuis cet endroit du champ sanitaire, c’est que la santé devienne une marchandise... Et qu’elle ne soit pas partagée, d’où la réflexion à engager pour faire du médicament non pas un bien de consommation mais un bien commun de toute l’humanité.

Ainsi, depuis le 20 janvier dernier, à travers un rythme d’auditions soutenu, la mission d’information sur les médicaments a entendu un grand nombre d’acteurs d’un écosystème, en pleine mutation. Faut-il indiquer que la création de cette mission, finalement actée en pleine crise sanitaire, avait été demandée de longue date, et ce par plusieurs groupes politiques ? En effet, le constat selon lequel le monde du médicament va mal ne date pas du covid-19. La crise, en mettant crûment en lumière les fragilités de notre système et leurs conséquences potentiellement dramatiques, n’a fait que confirmer l’urgence d’agir.

La démarche mise en place par la mission est relativement novatrice dans la mesure où elle a cherché à disposer d’une vision de l’ensemble de la chaîne du médicament, de la recherche à la commercialisation, en passant par la production, tandis que jusqu’ici, les rapports existants s’étaient, utilement, le plus souvent centrés sur tel ou tel aspect problématique.

La mission s’est toutefois focalisée sur les médicaments et non pas sur l’ensemble des produits de santé – un rapport résultant d’une mission que j’ai conduite avec Julien Borowczyk, s’est récemment penché sur les dispositifs médicaux. Il est néanmoins certain que l’ensemble des produits de santé connaissent des mutations relativement similaires auxquelles il convient de s’intéresser de manière globale.

Dans un premier temps, la mission s’est attachée à établir un état des lieux. L’ensemble des auditions l’ont bien montré : l’idéal du médicament comme bien commun s’éloigne de par les transformations que connaît l’industrie pharmaceutique et l’impuissance des États en la matière. L’enjeu de l’accès aux médicaments essentiels et innovants ne concerne plus seulement les pays à faible revenu. Les pays les plus développés, dont la France, sont aujourd’hui également fortement touchés par ces problématiques.

Le médicament n’est pas un bien comme les autres. Depuis la constitution de l’Organisation mondiale de la santé, en 1946, et la Déclaration universelle des droits de l’homme en 1948, la santé est considérée comme étant un droit humain et de justice sociale placé sous la responsabilité des États. L’accès aux médicaments fait partie intégrante de ce droit à un état de complet bienêtre physique, psychique et social. Certains diront que le médicament est un bien « hybride », produit par des entreprises privées et régulé par les pouvoirs publics. C’est déjà accepter qu’on puisse soumettre l’enjeu de santé et notamment celui de l’égal accès aux soins, à des objectifs de rentabilité. C’est d’ailleurs l’une des missions originelles, en France, de la sécurité sociale que de solvabiliser la dépense de médicaments en la socialisant, et de garantir que chacun puisse avoir accès aux traitements thérapeutiques dont il a besoin. Mais en définitive, la sécurité sociale ne finance-t-elle que cela, et a-t-elle toujours véritablement les moyens de le financer ?

La financiarisation et la marchandisation croissante de la santé en France, en Europe et dans le monde, est véritablement alarmante. Le médicament tend en effet à devenir un bien comme les autres, voire plus rentable et profitable que les autres ! Parallèlement, le dispositif des brevets tel qu’il fonctionne, privatisant des découvertes, des connaissances et des procédés d’intérêt général, s’inscrit dans la logique plus globale du secret des affaires ; sur ces bases se développent la concurrence et la spéculation au lieu de la coopération, tandis que les entreprises pharmaceutiques s’octroient un pouvoir discrétionnaire dans la fixation des prix et l’orientation des recherches. Nous avons pu voir à travers les auditions combien l’objectif de rentabilité et de versement de dividendes pèse sur les choix stratégiques. Or, dans ces conditions, qui est garant de la nécessité de répondre à des besoins thérapeutiques ? En définitive, qui décide et au regard de quelles ambitions ?

La profitabilité de l’industrie pharmaceutique, censée remplir une mission d’intérêt général, est d’ailleurs paradoxalement beaucoup plus importante que celle d’autres industries ayant des coûts de R&D comparables. Ce paradoxe nous a été rappelé avec force, si besoin était, par la crise sanitaire, réveillant des questionnements éthiques profonds. Pour rappel, le PDG et la vice-présidente de Pfizer ont vendu, respectivement pour 5,6 millions et 1,8 million de dollars d’actions le jour où l’action de l’entreprise a connu une hausse de 7 %. Quant au groupe Sanofi, malgré son retard sur les projets de vaccins contre le covid-19, il a annoncé une hausse de son bénéfice net par action de 338,4 % en 2020. Nonobstant les 110 millions d’euros de crédit d’impôt recherche (CIR) perçus en 2020, l’entreprise a encore annoncé la suppression de 300 postes de recherche en France. Est-ce vraiment justifiable ? N’avons-nous pas besoin de ces chercheurs, de ces laboratoires, de ce travail ?

La recherche de profitabilité s’accompagne d’une reconfiguration significative du modèle des multinationales pharmaceutiques. Trois évolutions majeures sont à l’œuvre. D’une part, on constate une tendance à centrer les activités de production sur les domaines les plus rentables, délaissant alors des champs thérapeutiques majeurs. D’autre part, s’exprime le choix constant de réduire les coûts de production notamment en recourant de plus en plus massivement à la délocalisation de la fabrication des principes actifs dans des pays où les salaires sont moindres et les normes sociales et environnementales moins exigeantes, ce qui engendre une perte grandissante de souveraineté sanitaire. Enfin, s’organise l’affaiblissement des pôles de recherche. Les grandes entreprises pharmaceutiques se tournent désormais vers des start-up vers lesquelles elles externalisent le risque (mais pas les moyens) : elles achètent désormais les molécules prometteuses aux biotechs, dont deux tiers sont issues de travaux de recherche publique ou académique, voire achètent directement à prix d’or les start-up qui les intéressent. Il n’y a donc plus de pilotage basé sur les possibles et les besoins. Le caractère aléatoire et soumis à des stratégies financières de cette organisation de la chaîne, qui correspond à ce que l’on appelle la « vallée de la mort », ne saurait plus longtemps être admis comme étant dans l’ordre des choses. Nous ne pouvons nous en remettre à un tel système pour faire face aux besoins de santé.

Il faut ajouter à cela l’émergence de nouveaux médicaments issus des biotechnologies, beaucoup plus personnalisés, parfois à prise unique, qui peuvent modifier l’approche thérapeutique dans certains domaines, mais toujours garder à l’esprit que les médicaments issus de la chimie apportent et continueront d’apporter de nombreuses solutions aux patients.

La délocalisation des activités ainsi que la volonté des industriels de ne se concentrer que sur les produits les plus rentables engendrent une forte hausse des pénuries de médicaments. Les pénuries touchent en effet très largement les produits les plus anciens et les moins onéreux (ce qui pose aussi la question de la fixation d’un juste prix sous conditions sociales et environnementales). Il nous a été rapporté que certains industriels vont même jusqu’à rationner la production de certains médicaments pour agir sur le cours. Or les pénuries engendrent de réelles pertes de chances pour les patients, d’ailleurs encore trop peu documentées.

L’abandon, par les industriels, de leurs activités de R&D au profit de rachat, à des prix très élevés, de start-up issues du monde académique est triplement problématique. D’une part, il engendre une confiscation de la recherche publique par le privé. Certes, des outils de partage de la valeur de l’innovation peuvent exister, comme les contrats de licence de brevet, permettant aux structures académiques de recevoir des redevances. Néanmoins, ce partage de la valeur demeure extrêmement déséquilibré : le brevet risque de devenir un moyen de privatiser un bien public.

D’autre part, l’abandon des activités de recherche par les entreprises pharmaceutiques engendre une hausse sans précédent des prix des médicaments, les industriels cherchant à répercuter, dans ces prix, les investissements parfois colossaux de rachats de start-up. Paradoxalement, les prix explosent donc alors que la recherche est le plus souvent faite par des structures académiques financées par des fonds publics ! Sous prétexte de médicaments très innovants, un jeu de dupes s’est établi entre les pouvoirs publics et les firmes pharmaceutiques, qui obtiennent de vendre leurs produits à des prix indécents alors même que le service médical est parfois modeste. Il faut ainsi rappeler l’exemple du Sovaldi, vendu à 84 000 euros aux États-Unis et 42 000 euros en Europe. Ou celui des CAR-T, vendues 300 000 euros pour des coûts réels de 30 000 euros. Les cancérologues alertent depuis longtemps sur les prix des médicaments contre le cancer. Ces prix menacent gravement le principe d’accès universel aux médicament et peuvent conduire à installer des logiques inacceptables de tri entre patients.

Les mutations de l’industrie pharmaceutique engendrent également des modifications dans le rapport que chacun peut avoir aux médicaments. Un phénomène de marchandisation des médicaments est à l’œuvre, renforcé par les dépenses des entreprises du médicament en frais de marketing et de commercialisation ainsi que de lobbying, aujourd’hui plus importantes que les dépenses en R&D... Et que nous payons. Le médicament ne peut être enfermé dans des logiques de consumérisme bien éloignées des principes du soin.

Face à l’ensemble de ces mutations, les pouvoirs publics, à l’échelle nationale ou européenne, et a fortiori mondiale sont trop impuissants. Les causes de cette impuissance sont multiples. L’État s’est éparpillé dans des logiques d’agences sans colonne vertébrale mais avec consigne d’austérité et s’est privé de leviers directs. En réalité, il est admis, comme cela s’est manifesté dans la crise sanitaire, que la réponse résiderait nécessairement dans le marché. Tant à l’échelle nationale qu’européenne, nous manquons d’une vision stratégique en matière de médicaments qui orienterait les investissements vers les besoins thérapeutiques non couverts et qui garantirait un accès sûr, effectif et abordable aux médicaments.

La mission a pu établir un diagnostic assez largement partagé et l’économie générale des propositions établies par la mission va dans le bon sens, portant l’exigence d’une refondation. Le panorama et les préconisations doivent permettre la réflexion et l’interrogation pour déboucher au plus vite sur des décisions fortes.

En tant que Président, j’ai poussé les feux des questionnements sur l’exigence de transparence, sur la nécessité de revoir les mécanismes de fixation des prix qui se trouvent aujourd’hui totalement décorrélés des coûts réels de recherche et de production, ou encore sur l’urgence à se doter d’outils publics de recherche et de production autrement plus puissants, en nous appuyant sur les atouts existants. En clair, n’est-il pas temps de réfléchir à la création d’un pôle public du médicament ? Cela n’aurait-il pas quelque utilité pour lutter contre les pénuries, contre les impasses de recherche, contre les abus et les positions dominantes, contre la financiarisation et la marchandisation débridées ? Cela ne doit pas empêcher, comme y insistent les co-rapporteurs de se pencher urgemment sur la mise en œuvre des décisions prises concernant l’obligation pour les industriels de constituer des stocks de sécurité d’approvisionnement.

Si l’enchevêtrement administratif interroge parfois, il est essentiel que les projets d’aménagement ne soient pas marqués du sceau de la contraction budgétaire qui a déjà largement affaibli l’État, ainsi que l’ont montré les travaux de la commission d’enquête sur la gestion de la crise covid-19. Dans le domaine de la recherche, le sousinvestissement chronique a déjà fait de nombreux dégâts et la course aux appels à projets occupe le temps précieux de chercheurs et chercheuses qui pourraient être plus investis encore dans leurs missions. N’est-ce pas à mettre en lien avec l’absence de conditions accompagnant le crédit d’impôt recherche, sur laquelle les co-rapporteurs s’interrogent avec raison. Quant aux procédures d’autorisation et de mise à disposition des médicaments, elles doivent sans doute être revues pour être organisées plus efficacement, et, par exemple la question des essais cliniques, avec celle des comités de protection des personnes, demande un soin particulier.

Il y a donc urgence à rééquilibrer les rapports entre les pouvoirs publics et les industriels, ce qui ne peut se faire sans essayer de peser sur l’organisation de la chaîne du médicament. Il y a urgence à se réapproprier le médicament. C’est une question de droit à la santé pour toutes et tous, qui a nécessairement une dimension internationale mais sur laquelle nous pouvons agir en France et en Europe. C’est aussi une question de confiance à rétablir, que l’on ne saurait balayer d’un revers de la main. C’est aussi pourquoi toute stratégie publique doit faire l’objet d’une démarche démocratique qui ne peut se résumer à une discussion avec les dirigeants des grandes entreprises du secteur.

Les travaux de la mission ont été conduits dans un esprit de travail et d’échanges qui ne s’est jamais démenti, n’abolissant pas toutes les divergences, mais traçant à chaque fois que possible des convergences, certaines parfois inattendues. Que l’ensemble des membres de la mission qui y ont contribué, au premier rang desquels les deux co-rapporteurs, Audrey Dufeu et Jean-Louis Touraine, en soient remerciés. Que soit également salué le travail précieux des administratrices de l’Assemblé nationale qui nous ont accompagnés. Que soient enfin remerciés l’ensemble des interlocuteurs que nous avons pu auditionner et avec qui, sans doute, le débat n’est pas clos.

La santé était, avant la crise, en tête des préoccupations. Plus que jamais, nous sommes devant l’exigence d’agir.


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   INTRODUCTION

« La France du médicament ne va pas bien ». C’est à partir de ce constat que le président et les rapporteurs de la présente mission d’information ont souhaité engager une profonde réflexion sur le monde des médicaments, ses évolutions et la manière d’adapter nos outils de régulation pour répondre aux enjeux sociétaux, économiques et environnementaux qui se posent à lui.

La création de cette mission d’information, finalement actée en pleine crise sanitaire, n’est pas directement liée à celle-ci. Les limites de notre modèle pharmaceutique, caractérisé par une financiarisation galopante et une insuffisante coopération à l’échelle mondiale, ainsi que les faiblesses de la France et de l’Union européenne en matière de recherche et de production de médicaments, ne sont pas nouvelles. Elles ont néanmoins été mises en lumière par la crise sanitaire que nous traversons. Celle-ci a rappelé avec force notre dépendance vis-à-vis des pays étrangers pour des médicaments d’importance vitale et montré les conséquences potentiellement dramatiques des pénuries de médicaments.

Le présent rapport ne prétend pas être le premier à engager une réflexion sur le monde des médicaments et les manières de le faire évoluer. De nombreux rapports, études ou avis ont été publiés au cours des dernières années sur le sujet des médicaments, tant par les acteurs institutionnels (Cour des comptes, Parlement, Conseil économique, social et environnemental, etc.), que par les acteurs de la société civile (think tanks, associations, etc.) ou par les industriels eux-mêmes. La mission a d’ailleurs souhaité partir de ces travaux et a auditionné un certain nombre de leurs auteurs. Le présent rapport se distingue néanmoins des études existantes car il aborde les problématiques du monde des médicaments de manière transversale. La mission n’a pas souhaité uniquement se concentrer sur l’amont de la chaîne du médicament (la recherche et l’innovation), ou sur l’aval (la production et la distribution de médicaments et la manière de lutter contre les pénuries). Nous avons souhaité porter un regard englobant sur l’ensemble de cette chaîne pour mieux tenter de la réformer en profondeur.

La mission a, dès le départ, dû faire un certain nombre de choix et n’a pas pu traiter l’ensemble des thématiques qui lui tenaient pourtant à cœur. Ainsi, elle a concentré ses travaux sur les médicaments à usage humain, excluant de fait les médicaments à usage vétérinaire ainsi que l’ensemble des produits de santé qui ne constituent pas des médicaments, comme les dispositifs médicaux ([1]).

Le présent rapport se concentre donc sur trois thématiques principales que sont la recherche et l’innovation thérapeutique, la souveraineté sanitaire et la lutte contre les pénuries de médicaments. Pour mener à bien ses travaux, la mission a entendu près de 100 acteurs, ce qui lui a permis de recueillir les points de vue à la fois des chercheurs, des professionnels de santé, des acteurs de la société civile, des entreprises, des instances de régulation au niveau européen et national ainsi que des médias. Le monde des médicaments a ceci de particulier que les acteurs y sont extrêmement nombreux, divers et interdépendants. La mission n’a pas pu, en raison de la crise sanitaire, effectuer de déplacements. Elle a néanmoins souhaité disposer de données comparatives internationales et a sollicité pour ce faire tant les services des ambassades françaises à l’étranger que les Parlements membres du Centre européen de recherche et de documentation parlementaires.

Après plus de six mois d’auditions, les impressions qui étaient celles des rapporteurs avant le début de leurs travaux ont été plus que confortées. Le monde des médicaments est en pleine mutation et la France a connu un déclin certain au cours des quinze dernières années.

Le contrat social qui lie les industries pharmaceutiques aux pays développés est extrêmement fragilisé ([2]). Ce contrat implicite repose pourtant sur des principes clairs. D’un côté, les États s’engagent à venir en aide aux entreprises pharmaceutiques pour leur permettre d’exercer la responsabilité sociale qui est la leur, à savoir assurer la production et la mise à disposition des biens publics que sont les médicaments. De l’autre, les entreprises pharmaceutiques s’engagent à servir l’intérêt général, en garantissant un accès abordable et équitable aux médicaments et en répondant aux besoins thérapeutiques non couverts.

Dans l’ensemble des pays développés, l’État et les sociétés semblent remplir leur part du contrat : les aides au secteur pharmaceutique y sont nombreuses et variées. Elles passent par des subventions, des crédits d’impôt et, plus indirectement, par le transfert de connaissances de la recherche académique vers le privé, par l’octroi de brevets permettant aux industriels de disposer d’un monopole sur la vente de leurs médicaments ainsi que par la solvabilisation (plus ou moins importante) de la demande de médicaments.

À l’inverse, les industriels ne semblent plus en mesure d’honorer totalement leur part du contrat. La financiarisation à outrance de la chaîne des médicaments qui s’est développée à partir des années 1980 a conduit, entre autres, à décorréler les objectifs de santé publique des stratégies des entreprises pharmaceutiques. La financiarisation du secteur s’est traduite dans la gouvernance même des grandes entreprises pharmaceutiques, dont les dirigeants, de moins en moins nombreux à avoir une culture médicale ou pharmaceutique, cherchent à satisfaire les exigences des actionnaires en maximisant le retour sur fonds propres. Les évolutions de ce secteur ont également conduit les grands groupes à externaliser la recherche et développement (R&D). Hier effectuée au sein des grands groupes industriels, la recherche est maintenant l’apanage d’une multitude de start‑ups souvent issues de laboratoires de recherche publique. Ce modèle est fortement inflationniste car les firmes pharmaceutiques répercutent, dans les prix des médicaments, les investissements lourds qu’elles réalisent en rachetant à prix d’or ces start‑ups innovantes.

Il ne s’agit pas ici de diaboliser les industries pharmaceutiques. Ces dernières font œuvre d’un professionnalisme irremplaçable et ont une utilité sociale majeure ; elles souffrent dans l’opinion publique d’une image délétère loin d’être toujours justifiée. Il s’agit surtout de pointer les limites, dans le monde des médicaments, d’une certaine forme de gouvernance néolibérale actionnariale. Ainsi, alors que les prix des biothérapies explosent et rendent compliqué l’accès de tous à ces médicaments, les vingt premières entreprises pharmaceutiques devraient obtenir, grâce aux biothérapies, un chiffre d’affaires cumulé de 324 milliards de dollars entre 2018 et 2024 ([3])... Les questions sociétales et éthiques sont donc devenues extrêmement prégnantes.

Au sein de ce monde des médicaments en pleine mutation, la France connaît un déclassement certain qui la fragilise et qui nuit à l’accès des patients Français aux médicaments essentiels et aux innovations thérapeutiques. Le manque de moyens octroyés à la recherche et à l’innovation, la complexité du paysage administratif français et la longueur excessive des procédures de mise sur le marché et de fixation du prix des médicaments semblent bien être les principaux facteurs d’explication de ce déclin national.

Ainsi, les crédits consacrés à la recherche fondamentale en biologie­santé se sont considérablement réduits. Ils sont plus de deux fois inférieurs à ceux de l’Allemagne et ont diminué de 28 % entre 2011 et 2018 quand ils augmentaient de 11 % en Allemagne et de 16 % au Royaume-Uni sur la même période ([4]). En matière de production, la France est passée du premier au quatrième rang des pays producteurs de médicaments (en valeur) en Europe, derrière la Suisse, l’Allemagne et l’Italie. Alors que l’Agence européenne du médicament a autorisé quatre‑vingt‑onze nouveaux médicaments en 2017, seuls six sont ou seront produits en France ([5]). En 2019, sur soixante et un traitements thérapeutiques ayant obtenu une autorisation européenne, seuls cinq sont produits en France, plaçant notre pays au sixième rang, derrière l’Allemagne, l’Irlande, l’Italie, le Royaume‑Uni et les Pays‑Bas ([6]). La France n’est pas meilleure en matière de délais de commercialisation. Une étude menée par la société américaine IQVIA ([7]) montre ainsi que les délais entre l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et la fin de la procédure administrative post-AMM (évaluation et négociation de prix) sont plus élevés en France (498 jours) que la moyenne européenne (426) et bien plus élevés qu’en Allemagne (119 jours). Les conséquences de ce déclassement pour les patients sont parfois lourdes. Si elle n’en constitue pas le seul facteur d’explication, la perte d’attractivité de la France, contribue à la forte hausse des pénuries de médicaments. Pour rappel, le nombre de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) déclarés en rupture d’approvisionnement en France est passé de 404 en 2013 à 1 499 en 2019 et a été multiplié par vingt depuis dix ans.

Au-delà du déclassement en matière de recherche, d’innovation, de production et de mise à disposition de médicaments, la soutenabilité de notre modèle est questionnée. Nos outils de régulation ne sont plus adaptés à l’arrivée de biothérapies de plus en plus onéreuses, et ce d’autant plus que les biothérapies innovantes ne se limitent pas aux maladies rares. Ils reposent aujourd’hui sur une enveloppe budgétaire fermée dans laquelle les économies réalisées sur les produits les plus matures, pourtant parfois essentiels, financent les médicaments les plus innovants, dont la valeur thérapeutique est pourtant souvent incertaine.

Surtout, une révolution est en route. Le modèle fréquent des médicaments du XXe siècle reposait sur des produits chimiques relativement peu onéreux, pris quotidiennement et prescrits de façon très prolongée pour traiter des maladies chroniques. Demain, le traitement sera beaucoup plus cher, très court (parfois, « one shot »), curatif, constitué de produits des biotechnologies. Le paradigme est donc tout différent et nous oblige à penser d’une façon complètement autre et novatrice la chaîne du médicament.

Les pouvoirs publics ont quelque peu pris conscience, ces dernières années, de la nécessité de s’attaquer aux faiblesses de la France en matière de médicaments et de mieux valoriser ses atouts. La France bénéficie en effet toujours d’une compétence scientifique et intellectuelle reconnue. La production pharmaceutique française est encore relativement dynamique, source d’emplois et d’excédent commercial. Notre système d’accès précoce aux médicaments (les autorisations temporaires d’utilisation [ATU]) est internationalement salué.

Ainsi, à la suite du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) de 2018, des mesures ont été actées et mises en œuvre. Les délais de mise sur le marché des médicaments ont été quelque peu réduits. Notre système d’accès précoce reposant sur les ATU a fait l’objet d’une récente simplification et amélioration. Des partenariats public-privé ont été créés au sein de structures de recherche plus collaboratives. Des outils pour mieux gérer les pénuries de médicaments ont été peu à peu instaurés. Le présent rapport fait état de l’ensemble de ces améliorations, tout en montrant qu’elles sont encore très parcellaires et qu’elles doivent aller beaucoup plus loin pour être à la hauteur des enjeux.

L’ambition de la présente mission d’information est double : remédier aux faiblesses de la France et engager une réflexion, en profondeur, sur la manière d’engager le bouleversement nécessaire dans le paysage français des médicaments.

La première ambition de la mission est donc d’établir des propositions opérationnelles de court terme, dont les rapporteurs espèrent qu’elles pourront faire l’objet d’une discussion approfondie au sein du CSIS qui se tiendra cet été. Ces propositions visent à fluidifier l’ensemble de la chaîne des médicaments et à améliorer l’accès des patients français tant aux médicaments essentiels qui font face à des risques de pénuries importants qu’aux innovations thérapeutiques qui sont porteuses d’espoir pour un grand nombre de malades. En matière de recherche et d’innovation, la mission appelle de ses vœux un renforcement massif des moyens octroyés à la recherche fondamentale et à la recherche collaborative ainsi que des mesures fortes pour rendre la France de nouveau attractive en matière d’essais cliniques et pour garantir in fine le développement, en France, des innovations thérapeutiques issues de notre recherche académique. La recherche pharmaceutique doit désormais être axée sur les besoins thérapeutiques plutôt qu’en fonction des opportunités de marchés. En matière de production et de lutte contre les pénuries, il paraît essentiel de valoriser davantage la production en France ou en Europe de médicaments ou de principes actifs. Il apparaît primordial de s’assurer que la chaîne de production d’un médicament ne repose pas sur un nombre trop limité de fournisseurs et d’anticiper les risques de pénuries en renforçant la transparence et les échanges d’information entre l’ensemble des acteurs, notamment à l’échelon européen.

La seconde ambition de la mission est d’impulser un changement de paradigme à plus long terme. Le rapport esquisse un certain nombre de pistes qui devraient être approfondies dans le cadre de concertations avec l’ensemble des acteurs concernés.

Les rapporteurs sont convaincus que ce nouveau paradigme passera par une refonte des relations entre les États et les industriels. Le rapport de force, aujourd’hui favorable aux industriels, doit pouvoir être rééquilibré et une relation partenariale doit pouvoir s’instaurer. Une telle relation partenariale passera par un meilleur partage du risque, en amont du développement du médicament, entre pouvoirs publics et entreprises pharmaceutiques, en contrepartie du renforcement de la responsabilité sociale et environnementale des entreprises. Les rapporteurs insistent sur l’importance de faire des données en vie réelle des médicaments la « colonne vertébrale » de nos outils de régulation pour qu’une relation transparente et équilibrée s’instaure réellement entre pouvoirs publics et industriels, au bénéfice des patients. Chacune des instances de régulation pourrait recourir à ces données, que ce soit pour mieux réévaluer les médicaments, recourir aux contrats de partage des risques avec les industriels, faire de la veille sanitaire ou contrôler le mésusage des médicaments et en promouvoir une prescription efficiente.

Les rapporteurs ont identifié trois points d’attention pour qu’une telle relation partenariale puisse être effective.

Tout d’abord, les relations entre pouvoirs publics et industriels gagneraient à évoluer à l’échelon européen, voire international. Les industriels ne devraient plus pouvoir utiliser le manque de coopération entre les États pour imposer leurs pratiques, notamment en matière de fixation des prix. À ce sujet, les collaborations qui ont émergé pendant la crise sanitaire sont porteuses d’espoir et méritent d’être approfondies. La stratégie de coalition pour l’achat de vaccins lancée par l’Union européenne le 17 juin 2020 est un exemple emblématique du rapprochement possible entre les laboratoires et les pays qui souhaitent mutualiser leurs financements. Pour la Commission européenne, le rapprochement qui a été opéré « transfère une partie du risque de l’industrie vers les autorités publiques et, en contrepartie, garantit aux États membres un accès équitable et abordable à un vaccin, si un vaccin est produit » ([8]). Au niveau mondial, le dispositif COVAX pourrait servir d’exemple à bien d’autres actions à l’avenir. Pour rappel, ce dispositif vise à centraliser un financement conjoint de gouvernements, de laboratoires pharmaceutiques, de fondations et d’ONG afin d’assurer un accès équitable et juste des vaccins à tous les pays du monde. La France peut avoir un rôle à jouer dans la promotion de ces coopérations, notamment au niveau européen. La présidence française de l’Union européenne en 2022 doit permettre d’affirmer l’Europe des médicaments, et plus largement l’Europe de la santé.

Ensuite, les rapporteurs sont convaincus que l’industrie pharmaceutique ne changera pas si les États, eux-mêmes, ne modifient pas leurs pratiques et leur manière de concevoir le monde des médicaments. Les États doivent se doter d’une vraie vision stratégique et d’une gouvernance simple, lisible et forte de la chaîne des médicaments. L’État français a encore une réelle marge de progression en la matière. Le manque de vision proactive, la dispersion et la multiplicité des instances de gouvernance ont été regrettés par l’ensemble des acteurs auditionnés. Il est donc essentiel et urgent de simplifier nos instances de gouvernance, de les doter de plus de moyens humains et financiers ainsi que d’un chef de file au positionnement interministériel. Le manque de communication, les querelles de pouvoir et de périmètre, entre nos instances de gouvernance et différentes agences expliquent, en grande partie, la perte d’attractivité de notre territoire en matière de médicaments. Le présent rapport fait donc un certain nombre de propositions pour simplifier en profondeur et renforcer la gouvernance française de la chaîne du médicament.

Enfin, si les relations entre les États et les entreprises pharmaceutiques doivent être rééquilibrées, les autres acteurs concernés ne doivent pas pour autant être oubliés. Les rapporteurs sont convaincus que les acteurs de la société civile, au premier rang desquels les associations de patients, ont un rôle majeur à jouer dans la nouvelle gouvernance du monde des médicaments et cette déclinaison de la démocratie sanitaire est fortement souhaitable. Les acteurs académiques et les acteurs de l’économie sociale et solidaire pourraient également être davantage impliqués dans l’innovation thérapeutique et dans la production de certains médicaments. Cela permettrait de mettre en place des pratiques alternatives ou complémentaires à celles proposées par les firmes industrielles dans le choix des centres cliniques, dans la caractérisation des médicaments, dans les indications et les modes d’administration.

Ce changement de paradigme n’est pas utopique. L’ensemble des acteurs auditionnés l’appellent de leurs vœux. Le fonctionnement actuel, s’il devait perdurer, serait contreproductif et n’aurait aucun avenir. En effet, un modèle qui est susceptible d’engendrer de regrettables inégalités d’accès à la santé, qui met en péril la soutenabilité de nos modèles de protection sociale et qui n’est pas suffisamment respectueux de l’environnement n’est pas viable à long terme. Et cela, les industries pharmaceutiques le perçoivent aussi, même s’il est difficile pour beaucoup d’entre elles de l’anticiper et de l’organiser, compte tenu des bouleversements financiers engendrés.

L’ensemble de ces préconisations et pistes de réflexions requièrent que nous nous donnions les moyens de nos ambitions. Les moyens financiers nécessaires pour engager la transformation du monde des médicaments ont souvent tendance à être vus comme des « dépenses » supplémentaires qui viendraient grever le budget de l’État ou de la sécurité sociale. Or, ces moyens supplémentaires constituent des investissements qui nous permettront de renforcer notre tissu industriel et de réaliser, à terme des économies budgétaires considérables (prix des médicaments plus abordables ; réduction du nombre de pénuries, lesquelles sont particulièrement coûteuses ; moindre dépendance vis-à-vis des innovations thérapeutiques développées à l’étranger, etc.). Surtout, il s’agit d’investissements nécessaires pour relever, demain, les enjeux éthiques, sociétaux, sanitaires et environnementaux auxquels le monde des médicaments est tout particulièrement confronté.

 


— 1 —

   PremiÈre partie : un secteur en pleine mutation dans lequel la France peine À conserver son rang

Le médicament fait l’objet d’un parcours complexe faisant appel à une multitude d’acteurs, qui interviennent aux différentes étapes de recherche, de fabrication et de distribution. Sa nature même et son rôle en matière de santé publique justifient une réglementation spécifique et l’intervention de la puissance publique dans chacune de ces étapes, pour assurer aux patients un accès équitable aux médicaments les plus performants.

L’industrie pharmaceutique joue un rôle de premier plan dans l’élaboration du médicament. Investie d’une responsabilité spécifique qui justifie souvent un soutien important de la part de l’État, elle doit assurer la production, l’approvisionnement et la mise à disposition des médicaments à des prix abordables.

Or, les rapporteurs s’inquiètent des évolutions de cette industrie, marquée par une forte financiarisation. Cette logique financière favorise une conception différente, plus marchande et moins éthique, du médicament. Par ailleurs, les traitements innovants et d’avenir, fondés sur des technologies toujours plus complexes et sophistiquées, atteignent aujourd’hui des prix exorbitants, qui menacent à terme la soutenabilité de notre système de santé et la disponibilité des médicaments pour tous les patients.

Au-delà de la question de la financiarisation, constatée au niveau mondial, cette partie vise à explorer les raisons du déclin de la France du médicament. Elle vise à dresser un constat lucide sur le recul de la France dans le champ de l’innovation et de la production de médicaments ainsi que sur la multiplication des pénuries, particulièrement préoccupantes depuis plusieurs années.

I.   Les mÉdicaments : des biens hybrides produits par le secteur privÉ mais fortement rÉgulÉs par la puissance publique

Le médicament n’est pas un bien comme les autres. Il s’agit d’un bien hybride qui, s’il est produit par des entreprises privées, n’en demeure pas moins régulé très fortement par la puissance publique.

A.   L’accÈs aux mÉdicaments, partie intÉgrante du droit À la santÉ

Depuis la constitution de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1946 et la Déclaration universelle des droits de l’homme en 1948, la santé est considérée comme étant un droit humain et de justice sociale placée sous la responsabilité des États. L’accès aux médicaments essentiels fait partie intégrante de ce droit. Le Pacte international relatif aux droits économiques, sociaux et culturels, adopté par l’Assemblée générale des Nations Unies en 1966, désigne en effet l’accès aux installations, aux produits et services de santé comme l’un des moyens de rendre pleinement effectif le droit à la santé.

Qu’est-ce qu’un médicament ?

En France, selon l’article L. 5111-1 du code de la santé publique, on entend par médicament « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ».

Trois notions permettent de qualifier un produit de médicament. Les deux premières correspondent à la définition donnée par la directive européenne 65/65/CEE du 26 janvier 1965 (1), la troisième est propre au droit français :

– les médicaments par présentation : il s’agit des substances présentées comme telles. Le juge a recours à un faisceau d’indices (conditionnement, posologie...) pour qualifier un produit de médicament ;

– les médicaments par fonction : il s’agit des substances « pouvant être utilisée[s] [...] en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques ». Ce sont les effets produits (préventifs ou curatifs) qui permettent ici de qualifier une substance de médicament ;

– les médicaments par composition : il s’agit des produits contenant des substances habituellement présentes dans les médicaments. Le juge prend en compte la nature des substances utilisées ainsi que leur dosage pour qualifier un produit de médicament.

(1) Directive 65/65/CEE du Conseil, du 26 janvier 1965, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives, relatives aux spécialités pharmaceutiques.

Le système français de sécurité sociale a été conçu pour garantir un accès aux soins équitable et financièrement abordable pour tous. Afin que la maladie ne soit pas source d’appauvrissement, l’assurance maladie prévoit une déconnexion entre le financement des soins et l’utilisation des soins, au travers d’un système de solidarité entre les citoyens.

En France, la dépense de médicaments repose ainsi essentiellement sur l’assurance maladie obligatoire. Selon la direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques (Drees) ([9]), en 2019, l’assurance maladie obligatoire prenait en charge 74 % de la dépense de médicaments en ambulatoire (24,2 milliards d’euros) et l’assurance maladie complémentaire 12,4 %.

LA DÉPENSE DE MÉDICAMENTS EN AMBULATOIRE PAR TYPE DE FINANCEUR EN 2019
ET PART DANS LE TOTAL DE LA DÉPENSE

(en millions d’euros)

 

Sécurité sociale

État et CMU-C

Mutuelles

Sociétés d’assurance

Institutions de prévoyance

Ménages

Total

Médicaments en ambulatoire

24 220

(74 %)

477

(1,5 %)

2 093

(6,4 %)

1 245

(3,9 %)

697

(2,1 %)

3 860

(11,9 %)

32 592

 

Source : « Les dépenses de santé en 2019 », Drees, 2020.

Des dispositifs spécifiques existent par ailleurs pour les médicaments prescrits à l’hôpital et notamment pour les traitements innovants. Ainsi, à l’hôpital, les dépenses sont intégrées dans la tarification à l’activité (T2A). Tout séjour est en effet classé dans un groupe homogène de séjour (GHS), doté d’un tarif et destiné à couvrir les charges supportées par les établissements pour le séjour d’un patient. Les hôpitaux reçoivent de la sécurité sociale un paiement forfaitaire global avec lequel ils doivent payer les médicaments comme les autres charges ([10]). Un financement dérogatoire est assuré pour certains produits – médicaments et dispositifs médicaux – innovants et particulièrement onéreux. Pour ces médicaments, inscrits sur la « liste en sus » ([11]), les établissements sont remboursés de l’intégralité du coût des traitements, sur la base d’un prix limite fixé par l’assurance maladie. La dépense pour les médicaments et dispositifs médicaux figurant sur la liste en sus s’élève en 2018 à 5,4 milliards d’euros ([12]). Cette dépense représente 5,7 % de la consommation hospitalière et se concentre sur un faible nombre de médicaments et de dispositifs médicaux.

B.   En France, une rÉgulation publique sur toutes les étapes du parcours du médicament

Entre la conception de la molécule active d’un médicament en laboratoire et sa mise sur le marché, plusieurs phases jalonnent le parcours d’un nouveau médicament.

1.   La phase de recherche

Le développement d’un médicament passe nécessairement par une phase de recherche, se déroulant en plusieurs étapes.

Une fois qu’une cible est découverte, elle est mise en contact in vitro avec des milliers de molécules chimiques et seule une petite partie d’entre elles est testée in vivo sur des modèles animaux. Les plus prometteuses sont ensuite testées chez l’homme. Les premiers essais sont effectués sur des sujets volontaires sains (phase I) pour préciser la sécurité d’emploi ainsi que le devenir du produit dans l’organisme. L’efficacité thérapeutique de la molécule, sa posologie optimale et sa tolérance sont ensuite confirmées sur un nombre restreint de malades (phase II) puis, sur une période plus longue, sur des centaines voire des milliers de malades (phase III). Au cours de la phase III, l’efficacité du traitement est évaluée en comparaison à un traitement de référence ou à un placebo.

La recherche clinique est une activité hautement réglementée : la loi française, les règlements européens et standards internationaux encadrent tous les aspects et les étapes des essais cliniques. En France, ces essais nécessitent une autorisation délivrée par l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé et un avis favorable des comités de protection des personnes (CPP).

Une fois les essais cliniques réussis, quatre nouvelles étapes interviennent : l’autorisation de mise sur le marché, l’évaluation du médicament pour la détermination de son taux de remboursement et de son prix, la négociation du prix et la fixation du taux de remboursement. À ces quatre étapes correspondent quatre instances : l’Agence de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) pour l’autorisation de mise sur le marché, lorsque celle-ci ne relève pas de la procédure européenne centralisée ; la Haute Autorité de santé (HAS) pour l’évaluation ; le Comité économique des produits de santé (CEPS) pour la négociation du prix du médicament avec les industriels ; enfin l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) pour la fixation du taux de remboursement.

LeS ÉTAPES de commercialisation d’un mÉdicament

 

Source : Commission des affaires sociales à partir d’un document de la HAS.

2.   L’autorisation de mise sur le marché

Pour être commercialisée, une spécialité pharmaceutique doit obtenir préalablement une autorisation de mise sur le marché (AMM). La délivrance d’une AMM est fondée sur l’examen de la balance bénéfice/risque du produit, à savoir l’examen de la démonstration de son efficacité au regard des indications visées, des effets indésirables prévisibles recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques, de la qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament ainsi que de la qualité des procédés de fabrication.

Les quatre procédures d’autorisation de mise sur le marché dans l’Union européenne

La procédure centralisée permet la commercialisation d’un médicament sur la base d’une évaluation unique à l’échelle de l’Union et d’une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l’Union. C’est la Commission européenne qui délivre cette autorisation à partir de la recommandation de l’Agence européenne du médicament (EMA). En 2020, l’EMA a recommandé l’autorisation de mise sur le marché de 97 médicaments nouveaux à usage humain. Cette procédure est obligatoire pour les médicaments de thérapie innovante, les médicaments issus des biotechnologies, les médicaments innovants contenant une nouvelle substance active et dont l’indication thérapeutique est le traitement de certaines affections (sida, cancer, maladie neurodégénérative, diabète, maladies auto‑immunes et maladies virales) ainsi que pour les médicaments orphelins indiqués dans le traitement des maladies rares. Pour les autres pathologies, elle reste optionnelle.

La procédure décentralisée s’applique pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans l’Union européenne et qui sont destinés à au moins deux États membres. Dans ce cas, l’industriel demande à un État membre d’agir en tant qu’État de référence parmi les États dans lesquels il souhaite autoriser son médicament.

La procédure de reconnaissance mutuelle est fondée sur la reconnaissance d’une AMM déjà accordée dans un des États membres de l’Union européenne.

La procédure nationale concerne les médicaments uniquement autorisés sur le territoire national. La majorité des demandes d’AMM soumises selon la procédure nationale concerne des médicaments génériques. En 2019 en France, 1 016 AMM et enregistrements ont été délivrés par l’ANSM (procédure nationale et procédures européennes décentralisées et de reconnaissance mutuelle).

Source : ANSM, Rapport d’activité 2019 (4 novembre 2020).

3.   L’évaluation des médicaments

La HAS a pour mission d’évaluer les médicaments en vue de leur admission ou maintien au remboursement par l’assurance maladie et de la négociation de leur prix, dès lors qu’ils ont reçu une AMM. Deux commissions de la HAS interviennent : la commission de la transparence et la commission d’évaluation économique et de santé publique.

La commission de la transparence rend, pour chaque médicament, un avis qui inclut deux éléments : le service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu (ASMR). Le SMR permet de décider du remboursement du médicament et de son taux de remboursement et l’ASMR contribue à la fixation de son prix.

Le SMR et l’ASMR

– Le service médical rendu (SMR) répond à la question : « Ce médicament a-t-il suffisamment d’intérêt clinique pour être pris en charge par la solidarité nationale ? ».

Les critères d’évaluation du SMR sont définis par voie réglementaire (article R. 162-37-3 du code de la sécurité sociale). Il s’agit de l’efficacité et des effets indésirables du médicament, de sa place dans la stratégie thérapeutique, de la gravité de l’affection à laquelle il est destiné, du caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et de son intérêt pour la santé publique.

En fonction de l’appréciation de ces critères, plusieurs niveaux de SMR ont été définis : SMR majeur ou important, SMR modéré ou faible, mais justifiant cependant le remboursement, et SMR insuffisant pour justifier une prise en charge par la collectivité.

– L’amélioration du service médical rendu (ASMR) répond à la question : « Quel est le progrès apporté par ce médicament par rapport aux thérapies existantes ? ».

Contrairement au SMR, les critères de l’ASMR ne sont pas définis par voie réglementaire mais la doctrine de la HAS précise les éléments pris en compte pour apprécier l’ASMR d’un médicament :

– le ou les médicaments de comparaison (« les comparateurs ») considérés comme cliniquement pertinents et disponibles ;

– la qualité de la démonstration du progrès apporté par le médicament ;

– la quantité d’effets supplémentaires par rapport au comparateur en termes d’efficacité, de qualité de vie ou de tolérance ;

– la pertinence clinique de l’effet supplémentaire ;

– le besoin médical.

En fonction de l’appréciation, plusieurs niveaux d’ASMR ont été définis : ASMR I (majeure), ASMR II (importante), ASMR III (modérée), ASMR IV (mineure), ASMR V (inexistante), ce qui signifie « absence de progrès thérapeutique ».

Dans le cas où le médicament est présumé innovant et pouvant avoir un impact significatif sur les dépenses de santé, la commission d’évaluation économique et de santé publique évalue son efficience ([13]) et son impact budgétaire. L’enjeu est de guider les choix de financement par la collectivité et d’aider à définir le « juste prix » d’un traitement innovant. Quel sera son surcoût au regard de ses bénéfices pour la santé ?

4.   La négociation des prix

En ville, les prix sont régulés pour les médicaments remboursables. À l’hôpital, les prix sont régulés pour les médicaments de la liste en sus et les médicaments rétrocédables ([14]). Pour les autres, ceux inclus de façon forfaitaire dans la tarification à l’activité et les groupes homogènes de séjour (GHS), les prix sont libres depuis 1987 et les prix d’achat sont négociés par les hôpitaux par appels d’offres.

Lorsque le prix est régulé, il est fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS) à la suite d’une négociation avec l’entreprise exploitant le médicament, sur la base notamment de l’ASMR, du prix des médicaments à même visée thérapeutique, des volumes de vente envisagés, de la population cible et des prix pratiqués à l’étranger.

5.   La fixation du taux de remboursement

L’Union nationale des caisses d’assurance maladie définit le taux de remboursement sur la base du service médical rendu et de la gravité de l’affection concernée.

Taux de remboursement des mÉdicaments

Catégories de médicaments

Taux de remboursement

Médicament irremplaçable pour affections graves et invalidantes

100 %

Médicament à SMR majeur ou important et préparations magistrales

65 %

Médicament à SMR modéré

30 %

Médicament à SMR faible

15 %

 

II.   Les mÉdicaments : un monde en pleine mutation

Si les pouvoirs publics interviennent largement dans le parcours du médicament, l’industrie pharmaceutique joue un rôle premier dans le développement des médicaments. Or, cette industrie connaît, depuis plusieurs années, d’importantes évolutions. Elle est en particulier marquée par une financiarisation aux multiples dimensions.

A.   DES changements de stratÉgie des entreprises pharmaceutiques

L’industrie du médicament connaît une série de transformations, lesquelles concernent tant le modèle même des firmes pharmaceutiques que leurs pratiques, de plus en plus assimilables à celles d’entreprises financières.

1.   La recomposition du paysage de l’industrie pharmaceutique

a.   Une dynamique accrue de spécialisation et de concentration

Depuis les années 1990, les grandes firmes pharmaceutiques constituées au début des années 1970 et intégrées verticalement ont amorcé une phase de désintégration et de cession de certaines de leurs activités. De nombreuses firmes pharmaceutiques ont ainsi été amenées à scinder leurs activités – le plus souvent entre la chimie et la pharmacie – à l’instar du groupe britannique ICI, l’un des premiers à avoir séparé ces deux activités en 1993. Ce processus de transformation s’est caractérisé par un recentrage des firmes sur certains segments d’activités, domaines thérapeutiques ou étapes de production.

Parallèlement à cette spécialisation, un vaste mouvement de fusions et d’acquisitions est à l’œuvre depuis plusieurs années. La plupart des grands groupes pharmaceutiques se sont en effet construits par des opérations successives de concentration et de recentrage sur leur cœur de métier, à l’instar des firmes Glaxo- SmithKline (GSK), Aventis ou encore du groupe Pfizer, constitué par l’acquisition successive des groupes Warner-Lamber, Pharmacia et Wyeth ([15]).

Souvent qualifiées de « méga-fusions » en raison de leur ampleur, ces opérations représentent des montants de plus en plus importants. Alors qu’elles s’élevaient déjà à plus de 200 milliards de dollars en 2014 et 2016 ([16]), les fusions‑acquisitions ont atteint un coût record d’environ 357 milliards de dollars en 2019 ([17]).

Ce mouvement de concentration a inévitablement contribué à l’émergence de groupes pharmaceutiques d’envergure mondiale souvent appelés « big pharmas ». Ainsi, les dix premiers groupes pharmaceutiques mondiaux représentent en 2019 41,2 % du marché.

classement des dix premiÈres entreprises pharmaceutiques mondiales (2019)

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Source : Leem, données générales du marché mondial, 29 septembre 2020.

Cette concentration du secteur de l’industrie pharmaceutique s’est nécessairement accompagnée d’une diminution du nombre d’acteurs de l’industrie du médicament. Ainsi, en France, le nombre d’entreprises a presque diminué de moitié entre 1970 et 2018, passant de 422 à 240 ([18]).

b.   Un recours croissant à l’externalisation

Parallèlement à ce mouvement de concentration, les grands groupes recourent de plus en plus à l’externalisation de leurs activités.

L’externalisation concerne en particulier l’activité de recherche et développement, assurée aujourd’hui en grande partie par une multitude de start‑up de petite taille, souvent très spécialisées. Les grands groupes assurent ainsi une veille technologique qui leur permet de sélectionner et acheter les jeunes entreprises les plus innovantes. Par ailleurs, ils ont de plus en plus recours à des contrats avec des laboratoires publics, des équipes ou des chercheurs qui mènent des recherches pour leur compte.

Cette tendance s’inscrit dans un contexte d’apparition de nouveaux champs thérapeutiques comme les biotechnologies ou la génomique, pour lesquels les efforts de recherche et développement sont coûteux et très spécialisés. Le processus de développement du médicament est dès lors de plus en plus scindé en deux phases distinctes : d’une part, la phase d’innovation, confiée aux start‑ups et d’autre part, la phase de production et de commercialisation dans laquelle interviennent les grandes firmes pharmaceutiques.

Le rachat par les entreprises pharmaceutiques des start‑ups ou de molécules qu’elles développent se fait à un coût croissant, comme en témoignent par exemple le rachat par Novartis de la start‑up Avexis, spécialisée dans le traitement contre l’amyotropie spinale pour 8,7 milliards de dollars ou, le rachat en 2019, de la biotech Celgene par le groupe Bristol-Buyers qui a représenté un montant de 75 milliards de dollars.

Ces évolutions conduisent à transférer le risque de la phase de recherche et développement vers les petites entreprises, lesquelles ne sont ensuite pas en mesure d’absorber les coûts liés aux phases 2 et 3 de la recherche clinique, ni d’assumer la commercialisation. Par ailleurs, ce modèle d’externalisation tend à accroître de façon importante les prix des médicaments puisque les grandes entreprises cherchent à se faire rembourser, à travers ces prix, leurs investissements colossaux dans le rachat de start-ups.

 

c.   Un secteur de plus en plus financiarisé

● L’industrie pharmaceutique apparaît d’abord comme un secteur de plus en plus lucratif et marqué par une recherche croissante de profitabilité.

La financiarisation du secteur se traduit dans la gouvernance même des grandes entreprises pharmaceutiques, dont les dirigeants, de moins en moins nombreux à avoir une culture médicale, cherchent à satisfaire les exigences des actionnaires en maximisant le retour sur fonds propres. Lors de son audition par la mission d’information le président du Comité consultatif national d’éthique (CCNE), le professeur Jean‑François Delfraissy a ainsi évoqué des « entreprises du médicament devenues des entreprises financières » ainsi qu’un « changement profond de la big pharma à l’œuvre depuis vingt ans, à la fois dans son fonctionnement et ses dirigeants ».

La recherche de rentabilité amène les firmes à réduire leurs coûts de production en recourant de plus en plus massivement à la délocalisation de la fabrication des principes actifs ou en déléguant le façonnage à des sous-traitants, dans des pays où les salaires sont moindres et les normes sociales sont moins exigeantes. Il est en effet aujourd’hui estimé que l’Inde et la Chine produisent 80 % des principes actifs des médicaments passés dans le domaine public et que 30 à 40 % des produits finis sont manufacturés en dehors de l’Europe ([19]).

Les grandes entreprises pharmaceutiques tendent également à centrer leur activité de production sur les domaines thérapeutiques les plus rentables, ce qui conduit souvent les entreprises à délaisser d’autres champs thérapeutiques. L’analyse des pénuries de médicaments les plus courantes montre ainsi que les ruptures d’approvisionnement touchent à un degré significativement plus élevé les médicaments peu onéreux, en raison de la faible incitation des industriels à assurer leur production et leur commercialisation. Dans une étude publiée le 9 novembre 2020 ([20]), l’UFC‑Que choisir indique que les trois quarts des médicaments faisant l’objet de tensions d’approvisionnement coûtent moins de 25 euros la boîte.

De fait, l’industrie du médicament est un secteur particulièrement rentable, qui connaît une croissance quasiment ininterrompue depuis la Seconde Guerre mondiale. Le montant du chiffre d’affaires mondial de l’industrie pharmaceutique est en effet en forte progression : d’un montant de 200 milliards de dollars en 1990, il a atteint 1 106 milliards de dollars en 2019 ([21]), soit une progression d’environ 13,4 % par an. Les montants importants versés aux actionnaires témoignent de cette rentabilité. Le groupe français Sanofi a par exemple distribué 6,7 milliards d’euros à ses actionnaires en 2016, faisant de la firme le plus gros distributeur de dividendes du CAC 40 ([22]).

La financiarisation de l’industrie pharmaceutique s’illustre en outre par ailleurs par quelques pratiques délétères de certaines grandes entreprises pharmaceutiques, en contradiction avec l’objectif d’innovation en santé publique.

Ces pratiques reposent notamment sur un usage détourné des brevets, dénoncé par les associations auditionnées par la mission d’information ([23]). Dans une récente note ([24]), le Conseil d’analyse économique liste l’ensemble de ces pratiques. Certaines entreprises utilisent une définition très étroite de la maladie pour qualifier un produit en traitement orphelin et bénéficier de la protection étendue pour ce type de médicament. Les pratiques d’evergreening, par lesquelles les entreprises couvrant des modifications mineures, des méthodes de fabrication ou de nouvelles utilisations, constituent également une pratique courante empêchant notamment le passage aux génériques.

Au-delà de la question des brevets, certaines entreprises acquièrent également des start‑ups dans le but de faire avorter une innovation qui menacerait leur position. Une récente étude ([25]) montre ainsi que 5 à 7 % de toutes les acquisitions de start‑ups par des grands groupes pharmaceutiques peuvent être considérées comme des « acquisitions tueuses ».

d.   Un impact environnemental important

Les évolutions de l’industrie pharmaceutique posent enfin d’importantes questions quant à la soutenabilité du modèle d’un point de vue environnemental.

En effet, l’industrie pharmaceutique fait appel à des procédés et matières souvent néfastes pour l’environnement. La fabrication des médicaments pose d’une part, la question de l’usage des ressources, puisque la majorité des médicaments utilisés actuellement sont d’origine naturelle ou synthétisés à partir d’une molécule-base issue de la flore ou de la faune. D’autre part, les matières chimiques rejetées en grande quantité lors du processus de fabrication des médicaments sont particulièrement polluantes.

Ainsi, l’industrie pharmaceutique pollue davantage que le secteur automobile : elle produit en effet 52 millions de tonnes de CO2 par an contre 46,4 millions pour l’automobile ([26]).

Or, les répercussions de cette industrie sur l’environnement sont décuplées par le modèle actuel de production du médicament, fortement parcellisé et faisant appel à une multitude d’étapes (notamment la fabrication du principe actif, le façonnage et le conditionnement) et d’acteurs. En effet, la pollution se fait à différents niveaux, que ce soit lors de la fabrication du principe actif dans l’usine de production, du façonnage ou de la distribution. En ce sens, la hausse de l’impact environnemental de l’industrie du médicament est indissociable du modèle actuel des grands groupes pharmaceutiques, qui recourent de manière croissante à l’externalisation.

2.   Des conséquences préoccupantes

La financiarisation des entreprises pharmaceutiques, avec la multiplication des scandales sanitaires au cours de ces dernières années, alimente une défiance de plus en plus forte de la population envers l’industrie du médicament et le monde scientifique et médical.

La plupart des acteurs auditionnés par la mission d’information ont ainsi évoqué, à l’instar de l’Académie de Médecine, une « image délétère de l’industrie pharmaceutique ». Si la confiance envers les médicaments est importante – 78 % des Français déclaraient avoir confiance envers les médicaments en 2017 et 87 % s’agissant des médicaments remboursés et prescrits par les médecins ; la défiance envers l’industrie pharmaceutique est importante et apparaît comme paradoxale. Ainsi, il est estimé que seuls 52 % des Français faisaient confiance à cette industrie en 2019, derrière l’aéronautique (82 %), le BTP (69 %), l’automobile (56 %) et le numérique (54 %) ([27]).

Cette image dégradée de l’industrie pharmaceutique se répercute également sur la confiance envers le monde scientifique. L’indépendance des scientifiques est ainsi remise en question : seuls 35 % des Français pensent par exemple qu’ils ne se laissent pas influencer par les groupes de pression industriels ([28]).

Or, cette défiance vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique et du monde scientifique pharmaceutique est dommageable à l’innovation thérapeutique. Elle a notamment pour conséquence une réticence de certains acteurs publics et chercheurs à travailler en lien avec les industriels, en raison de suspicions immédiates de conflits d’intérêts. Cela ne permet pas de favoriser un partage d’expertise pourtant essentiel entre les différents acteurs et constitue clairement un frein à la réalisation d’essais cliniques en France. Lors de son audition par la mission d’information, l’Institut national du cancer (INCa) évoquait ainsi une « diabolisation des gens travaillant avec les industriels ».

B.   Un changement de paradigme technologique et mÉdical

L’innovation thérapeutique est marquée, depuis une vingtaine d’années, par un changement de paradigme aux conséquences majeures pour les modalités de fabrication de médicaments et la prise en charge des patients.

1.   L’importance croissante des biotechnologies et de la génomique

Les avancées de la recherche ont conduit au développement et la mise sur le marché d’un nombre croissant de médicaments très innovants et à haute valeur ajoutée. L’innovation thérapeutique est en particulier marquée par le développement d’une médecine dite personnalisée, qui consiste à adapter les traitements en fonction des caractéristiques des patients et de leurs maladies.

 

Si ces innovations percutent la classe de médicaments dits classiques – issus de procédés chimiques –, l’innovation thérapeutique est surtout marquée par un virage important vers les technologies basées sur les biotechnologies et la génomique.

La maîtrise croissante du génie génétique contribue en effet à la montée en puissance des biotechnologies, fondées sur l’utilisation d’éléments du vivant. De plus en plus de traitements reposant sur ces nouvelles technologies sont ainsi développés, à l’instar des médicaments de thérapie innovante (MTI) que sont la thérapie génique, la thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire. Les biomédicaments comptent aujourd’hui pour environ 20 % du marché pharmaceutique global et font l’objet d’une production croissante. Il est prévu en moyenne cinquante‑quatre lancements de nouvelles substances actives par an au cours des cinq prochaines années contre quarante‑sept au cours des cinq dernières. Les deux tiers des innovations seront des produits spécialisés de biotechnologie ([29]).

Les médicaments biologiques

Est considéré par les textes européens (1) comme médicament biologique un « produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. » ([30])

Les médicaments biologiques se répartissent en plusieurs catégories dont les vaccins, les protéines thérapeutiques, les anticorps monoclonaux mais également les produits dérivés du sang ou encore les thérapies cellulaires.

(1) Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001.

La recherche en médecine personnalisée ciblait au départ principalement le cancer, mais de nombreux essais sont actuellement menés sur des pathologies chroniques et des maladies rares. Il est ainsi estimé que trente à soixante produits de thérapie génique destinés au traitement du cancer et des maladies rares devraient atteindre le marché dans les dix années à venir et pourraient concerner plusieurs centaines de milliers de patients à travers le monde ([31]).

2.   Des conséquences sur les modalités de production et la prise en charge des patients

Ce virage technologique complexifie les procédés de production. En effet, les médicaments biologiques, qui font appel à une source biologique comme matière première du principe actif qu’ils renferment, reposent sur une véritable ingénierie du vivant.

Par ailleurs, les médicaments innovants tendent à s’adresser à un public de plus en plus ciblé, à l’inverse des médicaments dits « blockbusters », destinés à une large population. Cette évolution se traduit par la multiplication de traitements dits de précision, conçus pour agir sur un mécanisme biologique spécifique. Dans le cas des cellules CAR‑T, le traitement du patient est véritablement conçu sur mesure, puisqu’il s’agit de prélever sur un patient, de modifier génétiquement et de lui réinjecter des lymphocytes T pour déclencher une réaction immunitaire face aux cellules cancéreuses.

Le développement de ces nouveaux médicaments s’accompagne enfin d’évolutions importantes dans l’approche même du soin et de la prise en charge des malades. Ces nouvelles thérapies engendrent en effet un véritable changement de paradigme médical, caractérisé par un espoir de guérison dans des situations où les traitements actuels sont souvent chroniques ou palliatifs. Nombre de biomédicaments, à l’instar de la thérapie chimique Sofosbuvir développée pour le traitement de l’hépatite C, permettent aujourd’hui d’espérer une guérison, voire une éradication de la maladie par un traitement court, au maximum grâce à une prise unique, comme c’est souvent le cas avec la thérapie génique.

C.   DE NOMBREUSES ET IMPORTANTES questions Éthiques

Le contrat social qui lie les industries pharmaceutiques aux sociétés des États développés est extrêmement fragilisé ([32]). Ce contrat implicite repose pourtant sur des principes clairs. D’un côté, les États s’engagent à venir en aide aux entreprises pharmaceutiques pour leur permettre d’exercer la responsabilité sociale qui est la leur, à savoir assurer la production et la mise à disposition des biens publics que sont les médicaments. De l’autre, les entreprises pharmaceutiques s’engagent à servir l’intérêt général, en garantissant un accès abordable et équitable aux médicaments et en répondant aux besoins thérapeutiques non couverts.

Force est de constater que les industriels ne semblent plus honorer totalement leur part du contrat. L’augmentation importante et continue du prix des traitements innovants menace, à terme, la soutenabilité du système de santé. Le manque de transparence dans la procédure de fixation des prix des thérapies innovantes ainsi que les inégalités d’accès au médicament au niveau national et international soulèvent par ailleurs d’importantes questions éthiques.

1.   Une augmentation fulgurante du prix des médicaments

a.   Des prix qui atteignent aujourd’hui des sommets

La percée de médicaments issus de technologies de pointe s’accompagne d’une hausse très importante du prix des traitements innovants. Certains atteignent en effet des coûts unitaires très élevés, qu’il s’agisse de médicaments issus de molécules chimiques très innovantes ou de thérapies géniques.

Lors de sa mise sur le marché par le laboratoire Gilead en 2013, le prix du traitement contre l’hépatite C Sofosbuvir avait atteint un montant sans précédent de 1 000 dollars par comprimé. Vendu à 13 667 euros par boîte en France, il représentait ainsi un coût de 41 000 euros pour un traitement curatif standard de trois mois. Parmi les traitements récents les plus onéreux figure également le médicament contre la mucoviscidose Trikafta, commercialisé au prix d’environ 300 000 dollars par an – soit un peu plus de 275 000 euros– aux États‑Unis. Le traitement par thérapie génique de l’amyotrophie spirale (Zolgensma) représente quant à lui un coût d’environ 2,1 millions de dollars, soit 1,8 million d’euros ([33]).

L’augmentation des prix est particulièrement sensible s’agissant des anticancéreux. Selon la Ligue nationale contre le cancer, aux États‑Unis, le prix de lancement des médicaments contre le cancer – c’est-à-dire le prix appliqué lors de la première commercialisation – a été multiplié par quatre en vingt ans ([34]). Le coût annuel pour une personne des nouveaux traitements contre le cancer dépasse régulièrement les 100 000 dollars, soit 94 230 euros. En France, le coût des médicaments anticancéreux a également fortement augmenté. Lors de son audition, le Pr Anthony Gonçalves, responsable du département d’oncologie médicale à l’Institut Paoli-Calmettes de Marseille, a rappelé que le prix des médicaments anticancéreux a augmenté de 47 % entre 2004 et 2017 ([35]). Le montant des thérapies ciblées contre le cancer représente aujourd’hui un coût moyen de 50 000 euros par an et par patient, soit cinq à dix fois plus qu’une chimiothérapie classique ([36]).

La hausse très importante du prix de médicaments à forte valeur ajoutée suscite de vives réactions de la part d’associations et de la communauté médicale. Lors de la dernière session de la Société américaine d’oncologie (ASCO) à Chicago en 2016, plusieurs cancérologues américains ont fortement dénoncé la hausse continue des prix de médicaments innovants et menacé de ne plus prescrire ce type de traitements. En 2019, les professeurs français et belge Alain Fischer et Michel Goldman ainsi que l’économiste Mathias Dewatripont ont dénoncé à leur tour, à l’occasion d’une tribune publiée dans la revue Nature Medicine, le prix exorbitant des thérapies géniques et autres traitements innovants, ce qui pose d’importantes questions de soutenabilité et d’égalité d’accès, alors même que ces traitements ont vocation à se développer de plus en plus ([37]).

b.   Une hausse qui n’est pas toujours justifiée

i.   Un processus de fabrication certes plus complexe...

La phase de recherche et développement de ces médicaments de plus en plus sophistiqués est évidemment très coûteuse et nécessite des investissements importants et risqués, en particulier dans les phases d’expérimentation clinique qui précèdent l’autorisation réglementaire. L’industrialisation de produits très complexes, à l’instar des cellules CAR‑T nécessite en outre un savoir très spécifique et implique des normes de qualité exigeantes afin d’éliminer les risques pour les patients. Selon une étude réalisée par des représentants de l’industrie pharmaceutique – dont la méthodologie a été fortement contestée –, le coût nécessaire pour amener une nouvelle entité chimique ou biologique sur le marché serait passé de 1,22 à 2,6 milliards de dollars de 2003 à 2014 ([38]).

Selon les représentants du secteur, l’augmentation des coûts de R&D s’explique par une très forte hausse des coûts de développement, estimée à 10 % par an par le syndicat Les Entreprises du médicament (Leem). Pour ce dernier, cette envolée est liée à trois facteurs principaux, que sont l’enchérissement des études cliniques et la complexification des protocoles ([39]), l’allongement de la durée des études, particulièrement en cancérologie et pour les maladies du système nerveux central, ainsi que l’augmentation du taux d’échec dans les nouveaux domaines comme les maladies chroniques et dégénératives ([40]).

Par ailleurs, dans la mesure où de plus en plus de traitements tels que les thérapies géniques ont une visée curative et sont administrés en une seule fois, leur tarification ne peut répondre aux règles en vigueur pour les médicaments conventionnels. Pour les industriels, l’investissement dans certaines thérapies comme les thérapies géniques doit être perçu comme une dépense d’investissement de long terme.

Les coûts de recherche et développement sont enfin d’autant plus importants qu’ils concernent souvent un public très restreint. Dans le cas des médicaments destinés à un marché réduit, il est en effet plus difficile pour les firmes d’amortir l’investissement consacré au développement du produit.

ii.   ... mais des arguments contestables avancés par les industriels

Les éléments avancés par les industriels pour justifier l’augmentation très forte des prix ne sont néanmoins pas toujours avérés.

De nombreux acteurs auditionnés ont ainsi souligné l’absence de correspondance entre les prix des médicaments et les coûts associés à la recherche, au développement et à la production.

S’agissant des coûts de recherche et développement, il n’existe aujourd’hui aucune donnée chiffrée qui permettrait d’évaluer précisément les répercussions de ces investissements sur le prix des médicaments. Il est par ailleurs estimé que les dépenses en R&D sont souvent largement inférieures aux dépenses de marketing, qui peuvent aller jusqu’au quart du coût total de développement du médicament ([41]). À titre d’exemple, les dépenses de R&D du groupe Sanofi se sont élevées à 5,5 milliards d’euros en 2020, soit 15,3 % du chiffre d’affaires de l’entreprise, alors que les frais commerciaux et généraux ont représenté 9,4 milliards d’euros, soit 26,1 % du chiffre d’affaires. En outre, les groupes pharmaceutiques bénéficient largement de la contribution académique considérable au développement des médicaments (voir infra).

La hausse du prix des médicaments innovants ne s’explique pas non plus par les coûts de production requis pour développer les traitements, qui représentent en moyenne 5 % du coût total ([42]). De nombreux exemples attestent d’ailleurs d’un profond décalage entre le coût de production et le prix de vente final du médicament. Dans un rapport publié en 2015, des sénateurs américains ont ainsi dénoncé la totale déconnexion entre l’investissement nécessaire pour produire le Sovaldi (Sofosbuvir) vendu à 67 000 euros aux États‑Unis et les coûts réels de production du médicament. Il est en effet estimé que le coût marginal de fabrication de ce produit se situe plutôt autour de 75 à 100 euros.

Les prix des médicaments ne sont enfin pas toujours corrélés avec la qualité du service médical rendu. Une étude conduite à l’Institut Paoli-Calmettes ([43]) de 2004 à 2017, qui a cherché à évaluer le lien entre l’augmentation des prix de nouveaux traitements anticancéreux et l’amélioration du service médical apporté, a conclu à « l’absence de corrélation significative avec la valeur ajoutée thérapeutique en termes d’efficacité et/ou de qualité de vie ».

La hausse très importante du prix des médicaments est largement liée à la complexification du processus de développement du médicament qui repose sur le rachat de start‑up innovantes par les grands groupes. Lors de son audition par la mission d’information, le Pr Anthony Gonçalves a ainsi évoqué « un modèle fondé sur la rentabilité extrême des découvertes, particulièrement inflationniste ». En effet, les start‑up, souvent issues de laboratoires de recherche publique, sont financées par des capitaux à haut risque, qui encouragent par la suite le rachat des start‑up par les grandes entreprises pharmaceutiques et favorisent l’augmentation des prix sur toute la chaîne de développement du médicament.

Les firmes pharmaceutiques tendent ainsi à répercuter les investissements particulièrement importants qu’elles ont réalisés pour acquérir ces start‑up innovantes. Le médicament Sovaldi évoqué supra résulte par exemple d’une acquisition du brevet par le laboratoire Gilead, qui a racheté l’entreprise Pharmasset à l’origine de la molécule pour 9,7 milliards d’euros.

2.   Un manque de transparence injustifiable

Un grand nombre d’acteurs ont dénoncé lors de leur audition, l’opacité autour du prix des médicaments. Ce manque de transparence affecte tant les citoyens, écartés de la procédure de fixation des prix, que les pouvoirs publics eux-mêmes, qui disposent de peu d’informations sur les coûts réels supportés par les firmes pharmaceutiques.

a.   Une procédure opaque de négociation des prix

Le manque de transparence concerne d’abord la procédure de fixation des prix. La multiplication des remises ([44]) accordées par les laboratoires aux pouvoirs publics lors de la négociation des prix pose particulièrement question. Les remises peuvent prendre plusieurs formes, qu’il s’agisse d’accords prix-volumes, de remises « à la première boîte » ou encore de clauses sur le coût du traitement journalier. Si elles permettent de contenir les dépenses de remboursement, les remises créent une multitude d’effets pervers.

Le système des remises aboutit en effet à une différence problématique entre le coût « réel » de fabrication du médicament et son prix « facial » (communiqué publiquement), contraire au principe de transparence qui s’impose à la commande publique. Dans la mesure où les citoyens n’ont pas accès aux remises négociées, l’allocation de la dépense publique devient dès lors illisible pour les contribuables. Les associations de patients auditionnées regrettent fortement cette opacité qui empêche la tenue d’un débat informé sur ce qu’est, et devrait être, le coût réel des médicaments pour notre système de santé. La société civile se mobilise régulièrement pour dénoncer des remises de routine, qui « polluent une gestion saine, lisible et transparente de la dépense du médicament » ([45]).

Par ailleurs, ce système crée un risque d’escalade des prix faciaux dans l’Union européenne, dans la mesure où les négociations s’appuient sur les prix pratiqués dans d’autres pays et répertoriés dans le référencement international des prix faciaux. La France doit notamment respecter la garantie de prix européens, spécifique aux produits innovants ([46]), qui lui impose de fixer ses prix en cohérence avec les prix pratiqués sur les marchés au Royaume-Uni, en Espagne, en Allemagne et en Italie.

Or, il existe aujourd’hui une importante asymétrie entre les informations dont bénéficient les industriels et les pouvoirs publics. En effet, le Gouvernement ne connaît pas précisément les prix en vigueur dans les autres pays européens, alors que les firmes pharmaceutiques disposent de données précises sur la géographie des prix pratiqués au niveau européen. Le CEPS a indiqué à la mission qu’aucune donnée ne lui était transmise par les pays voisins et qu’il ne pouvait disposer que des prix faciaux publics dans chaque pays de référence par le biais d’une base de données commerciale (IQVIA). Les laboratoires pharmaceutiques intègrent ces enjeux dans leurs stratégies d’accès aux différents marchés européens. Ils cherchent, d’abord, à négocier des prix élevés dans les pays où ils savent qu’ils auront plus de chance de les obtenir, car ces prix conditionnent ensuite les prix pratiqués dans les autres pays.

La résolution sur l’amélioration de la transparence des marchés de médicaments, de vaccins et d’autres produits sanitaires signée en 2019 par les pays membres de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), laisse espérer une plus grande transparence entre pays sur le prix du médicament ([47]). Cette résolution exhorte en effet les États à améliorer l’échange public d’informations sur les prix effectivement payés par les gouvernements et à accroître la transparence sur les brevets pharmaceutiques, les résultats et les autres déterminants des prix le long de la chaîne d’élaboration du médicament. Lors de son audition, M. Luca Li Bassi, ancien directeur général de l’Agence italienne du médicament, a ainsi évoqué le cas de l’Italie, qui à la suite de cette à cette résolution, a profondément réformé les règles entourant la procédure de négociation entre l’industrie pharmaceutique et les pouvoirs publics.

La recherche d’une plus grande transparence sur les prix des médicaments : l’exemple de l’Italie

L’Italie a été un des premiers pays à mettre en œuvre la résolution sur la transparence qu’elle a portée à l’OMS, aux côtés de plusieurs autres pays. Le décret du 2 août 2019 prévoit une série d’obligations nouvelles pour les entreprises :

– les firmes pharmaceutiques doivent divulguer des informations concernant la mise sur le marché, les ventes, les remboursements et les prix dans d’autres pays, lorsqu’elles font une demande de remboursement de leurs produits par le système de santé national. Si le prix demandé par les firmes pharmaceutiques diverge de celui du prix du médicament de référence, les entreprises doivent communiquer les informations concernant le financement de la recherche et du développement (R&D) et les contributions publiques reçues ;

– le décret exige par ailleurs des informations claires et mises à jour sur le statut des brevets sur le produit de santé concerné ;

– enfin, les firmes pharmaceutiques, dans le cadre d’un accord final dans les négociations de remboursement des médicaments par le système de santé national, sont obligées de divulguer des rapports annuels sur les ventes, les profits et des dépenses en marketing.

Le manque de transparence sur le coût réel des médicaments engendre enfin, une asymétrie d’information majeure pour les établissements de santé dans la mesure où, lorsqu’ils négocient avec les entreprises pharmaceutiques leurs achats de médicaments au titre de la liste en sus, ils ne connaissent pas les remises confidentielles négociées par le CEPS. Ce manque de transparence brouille aussi le « signal prix » adressé aux médecins et peut favoriser une sur-prescription de médicaments dont l’apport thérapeutique est pourtant moindre.

b.   Un flou autour des coûts réellement supportés par les entreprises

Les prix extrêmement élevés des médicaments posent aussi question dans la mesure où la contribution publique à la recherche a parfois été très importante. Ainsi, l’État participe largement à la recherche et développement par les aides publiques accordées aux entreprises, à l’instar du crédit d’impôt recherche, dépense fiscale d’environ 6,5 milliards d’euros en 2020.

Par ailleurs, l’État contribue directement à la recherche et au développement en finançant la recherche académique, centrale dans la découverte de molécules qui deviendront par la suite des médicaments innovants. Or, les montants des contributions publiques ou philanthropiques à la recherche fondamentale dont bénéficient les entreprises pharmaceutiques sont souvent passés sous silence lors de l’établissement des prix. Ces contributions sont pourtant considérables. La Commission européenne a par exemple consacré 1 milliard d’euros à la recherche en thérapie génique de 2007 à 2017, domaine pour lequel les prix des médicaments atteignent les montants les plus importants ([48]). Lors de son audition, l’Observatoire de la transparence dans les politiques du médicament (OTMeds) a également évoqué l’exemple du médicament Zolgensma ([49]), commercialisé à 2 millions d’euros par injection ([50]), après avoir pourtant été développé grâce aux efforts de recherche et contributions financières de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et du Téléthon.

Un pas vers plus de transparence a été franchi en France, avec le vote de l’article 79 de la loi de financement de la sécurité sociale (LFSS) pour 2021 ([51]), qui a visé à renforcer la transparence autour de la contribution publique dont ont pu bénéficier les entreprises pharmaceutiques pour l’élaboration de leurs produits. Les industriels doivent en effet désormais communiquer au CEPS le montant des investissements publics de recherche et développement dont ils ont bénéficié pour le développement de leurs médicaments. Le décret d’application de cette disposition n’a néanmoins pas encore été publié.

3.   Un accès parfois inéquitable aux innovations thérapeutiques

La question de l’accès aux médicaments ne concerne pas seulement les pays à faible revenu. En effet, l’inflation très forte du prix des médicaments pose de plus en plus la question de leur disponibilité pour l’ensemble des patients.

a.   Un principe d’accès aux médicaments pour tous...

Le système de prise en charge des médicaments en France, reposant essentiellement sur un financeur public unique (voir infra), permet d’assurer une couverture équitable de tous les assurés. Le reste à charge sur les dépenses en produits pharmaceutiques au détail par habitant, situé à 13 %, est ainsi le plus faible de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) ([52]), devant l’Allemagne (16 %), l’Irlande (22 %) et les États‑Unis (27 %).

Par comparaison, aux États‑Unis, où l’assurance privée joue un rôle beaucoup plus important, la couverture des soins dépend des ressources économiques des assurés. Ainsi, des millions de patients américains, ne bénéficiant ni d’une aide de l’État, ni d’une assurance maladie personnelle, ne peuvent avoir accès aux médicaments les plus innovants. Selon l’association de malades Cancer Support Community, près de la moitié des patients concernés par le cancer déclarent avoir vu leurs charges augmenter et un tiers craint la faillite due à la maladie. Une étude conduite par des chercheurs d’Harvard a par ailleurs montré que 62 % des personnes qui se sont déclarées en faillite personnelle en 2007, ont cité des raisons médicales comme principale raison ([53]).

 

b.   ... menacé face à la hausse très forte du prix des médicaments innovants

Les prix croissants des médicaments très innovants amènent à s’interroger sur la soutenabilité de notre modèle de santé. Ces prix posent également la question de l’égalité d’accès aux thérapies innovantes.

En France, la dépense publique en matière de médicaments s’inscrit dans un cadre budgétaire contraint. En effet depuis 1996 ([54]), l’enveloppe budgétaire du médicament s’inscrit dans le cadre de l’objectif national de dépenses d’assurance maladie (ONDAM), outil destiné à maîtriser les dépenses de l’assurance maladie en matière de soins de ville, de médicaments et de soins hospitaliers, déterminé chaque année par la loi de financement de la sécurité sociale. Ainsi, l’objectif fixé par le Gouvernement est la stabilité des dépenses de médicaments remboursés.

Jusqu’à présent, l’enveloppe financière dédiée aux médicaments a dans l’ensemble été bien maîtrisée, grâce aux économies permises par la montée en puissance des génériques et au déremboursement de médicaments considérés comme peu efficaces. Entre 2007 et 2017, la dépense en ville a quasiment stagné, passant de 32,4 milliards d’euros à 32,6 milliards d’euros et la partie remboursée par la sécurité sociale est passée de 22,3 à 23,7 milliards d’euros. De 2012 à 2017, les lois de financement de la sécurité sociale ont même fait porter la moitié des économies réalisées par l’assurance maladie sur la dépense du médicament, soit une baisse des dépenses d’un milliard par an. La dépense consacrée aux médicaments très innovants connaît néanmoins une croissance importante : les montants associés à la liste en sus ont ainsi augmenté de 31 % entre 2011 et 2017 ([55]).

Dans ce contexte, on peut craindre que le coût d’accès à l’innovation oblige à réduire la prise en charge d’autres soins par la sécurité sociale ou pire, à procéder à une sélection entre patients. Ce dernier scénario s’est effectivement réalisé lors de l’introduction du traitement contre l’hépatite C (Sovaldi ou Sofosbuvir, précédemment évoqué) dont seuls les malades les plus graves (souffrant de fibroses de type 3 et 4) ont pu bénéficier. Cette restriction qui a engendré une rupture d’égalité et un rationnement de l’accès aux soins, a été fortement contestée ([56]).

La question des disparités d’accès aux médicaments innovants en fonction de l’établissement se pose par ailleurs de manière croissante. Ainsi, le Pr Jean-Yves Blay, président d’Unicancer ([57]), a attiré l’attention de la mission d’information sur des inégalités d’accès à certains médicaments à l’hôpital. L’accès de divers traitements particulièrement onéreux – le plus souvent des anticancéreux – qui ne sont pas pris en charge au titre de la liste en sus, dépend de la capacité financière des établissements. Une réforme récente ([58]) a en effet réduit les possibilités d’accès à certains traitements que les établissements doivent désormais financer sur leurs ressources propres. Les médicaments qui ont une ASMR IV (qui n’est donc pas nulle) ne sont pas nécessairement inscrits sur la liste en sus ou peuvent en être radiés alors qu’ils peuvent contrôler la maladie de manière significative. Cela génère une iniquité d’accès des malades aux traitements en fonction de la situation financière de chaque établissement puisque certains peuvent accepter de financer des traitements sur leurs fonds propres, ou selon leurs modes de prise en charge. Ainsi, la politique d’accès aux traitements innovants repose sur une politique financière propre à chaque établissement et place les directions administratives et médicales en position difficile au coup par coup sans cohérence éthique définie.

L’inscription des médicaments sur la liste en sus

Au sein des établissements de santé, la liste en sus mise en place en 2004 ([59]) permet la prise en charge par l’assurance maladie de spécialités pharmaceutiques en sus des tarifs d’hospitalisation, lorsque ces spécialités présentent un caractère innovant. Cette liste est fixée par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale et précise les indications concernées, conformément à l’article L. 162-22-6 du code de la sécurité sociale.

Le décret du 24 mars 2016 ([60]) a modifié les critères d’inscription et de radiation de la liste en sus. Pour être inscrits sur cette liste, les médicaments doivent remplir les conditions suivantes :

– apporter un service médical rendu (SMR) « majeur » ou « important » ;

– présenter une amélioration du service médical rendu (ASMR) « importante » ou « modérée » (ASMR I à III). Les médicaments ASMR IV « (mineure ») ne peuvent être inscrits que s’ils traitent une maladie pour laquelle on ne dispose d’aucune autre alternative (qu’il s’agisse d’une alternative médicamenteuse ou chirurgicale) et s’il est estimé que ce médicament a un intérêt de santé publique, ce qui engendre des disparités entre établissements de santé ;

– être majoritairement utilisés à l’hôpital et leur coût doit dépasser de 30 % le montant du séjour hospitalier au cours duquel ils sont administrés.

 

c.   Des disparités dans l’accès précoce aux innovations

Les auditions menées par la mission d’information ont souligné l’atout que représentait le régime des autorisations temporaires d’utilisation (ATU), qui permet de faire bénéficier les patients atteints de maladies graves des thérapies innovantes les plus prometteuses, avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM). Depuis sa création en 1994, ce dispositif quasiment unique en Europe, a permis de mettre un grand nombre de médicaments innovants à la disposition des malades en situation d’impasse thérapeutique, parfois plus d’un an avant la délivrance de l’AMM.

Le dispositif des ATU comme modèle dans l’Union européenne : l’exemple de l’Allemagne

Le dispositif français des ATU a été imité par d’autres pays européens comme l’Allemagne, où il existe, depuis 2014, un système d’accès précoce pour les médicaments remplissant des conditions similaires à celles de l’ATU française : le traitement doit faire l’objet d’essais cliniques en cours, avoir fait l’objet d’une demande d’AMM et cibler des patients ne pouvant être traités autrement (impasse thérapeutique). La durée du programme est cependant limitée à douze mois et les produits sont mis à disposition à titre gracieux par les laboratoires (on parle de mise à disposition « compassionnelle »).

Toutefois, les acteurs auditionnés ont évoqué un accès très inégal à ce dispositif, qui ne concerne que 10 % de la population cible des produits. On peut en particulier déplorer les disparités territoriales d’accès aux ATU, liées à la centralisation des essais cliniques dans les grandes villes. Un rapport du Sénat de 2018 ([61]) a ainsi souligné un manque de formation et d’information des professionnels de santé, ainsi qu’un défaut d’information des patients, souvent à l’origine de ruptures d’égalité selon les territoires et les établissements de santé.

Les critères d’entrée dans le régime post-ATU, très précis, ne permettent par ailleurs pas de couvrir la totalité de la population cible du médicament ([62]). La réforme du régime des ATU prévue par la LFSS 2021 a visé à simplifier le dispositif afin de le rendre plus lisible en créant notamment un « guichet unique » pour la demande d’octroi d’accès précoce et celle de remboursement. Elle n’est néanmoins pas véritablement revenue sur les critères de l’ATU, qui demeurent restrictifs, donc générateurs de profondes inégalités.

Le régime des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) et la réforme de la loi de financement de la sécurité sociale pour 2021

Créé par un décret du 8 juillet 1994, le régime des ATU permet aux patients d’accéder à certains médicaments qui ne disposent pas d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) mais dont l’efficacité et la sécurité d’emploi sont fortement présumées afin de traiter des maladies graves ou rares, pour lesquelles aucun traitement approprié n’est encore identifié.

Afin de gagner en simplicité, en prévisibilité, et ainsi en attractivité, ce régime a fait l’objet d’une refonte totale par LFSS 2021 et repose désormais sur deux dispositifs : l’accès précoce et l’accès compassionnel.

Les conditions d’attribution de l’autorisation d’accès précoce (AAP) reprennent celles de l’ATU (absence de traitement approprié, caractère urgent de la mise en œuvre du traitement, forte présomption d’efficacité au vu de résultat d’essais cliniques) en ajoutant que, pour en bénéficier, le médicament doit être présumé innovant, « notamment au regard d’un éventuel comparateur cliniquement pertinent ».

L’AAP sera désormais accordée par la Haute Autorité de santé (HAS), après avis conforme de l’Agence nationale de la sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Ce nouveau mode d’autorisation vise à limiter les interruptions de parcours de spécialités qui, aujourd’hui autorisées par l’ANSM, voient parfois leur demande d’inscription au remboursement rejetée par la HAS alors que le circuit d’accès précoce est déjà pleinement entamé.

L’accès compassionnel vise quant à lui des médicaments non nécessairement destinés à obtenir une AMM, mais qui répondent à un besoin thérapeutique. Cette utilisation exceptionnelle, placée sous le contrôle de l’ANSM, devra répondre à trois conditions : le médicament ne fait pas l’objet d’une recherche impliquant la personne humaine à des fins commerciales dans l’indication considérée, il n’existe dans l’indication concernée aucun traitement approprié et l’efficacité et la sécurité du médicament sont présumées.

4.   Un système de propriété intellectuelle freinant l’accès aux innovations dans de nombreux pays

Parfois inéquitable sur le territoire national, l’accès aux innovations est par ailleurs marqué par d’importantes disparités internationales. Ces inégalités sont pour partie liées au régime de propriété intellectuelle des médicaments, lequel est particulièrement contraignant.

a.   Une nécessaire protection de l’innovation...

L’investissement requis pour développer un médicament rend indispensable la mise en place d’un régime de protection des innovations. En effet, les médicaments se caractérisent par des coûts fixes de développement très élevés, alors que les coûts de production sont généralement beaucoup plus faibles, rendant financièrement accessible le développement d’une copie. Si les imitateurs – ou génériqueurs – pouvaient produire directement le produit, l’investisseur ne pourrait pas récupérer les coûts de développement et n’aurait aucun intérêt à investir. Comme dans les autres domaines industriels, les brevets protègent ainsi les innovations en permettant aux firmes de commercialiser leur produit sans concurrence pendant une durée déterminée.

L’accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce (ADPIC) ([63]), signé à l’Organisation mondiale du commerce (OMC) en 1994, encadre les règles régissant la protection des innovations thérapeutiques au niveau international. Selon cet accord, les brevets assurent à l’innovateur un monopole d’exploitation d’une durée de vingt ans à compter de leur dépôt, même si des dispositifs complémentaires existent selon les pays. À la tombée du brevet dans le domaine public, la molécule est « génériquée », réduisant les profits de la firme innovante par effet de concurrence et de baisse de prix sur l’ensemble de la classe thérapeutique.

Le certificat complémentaire de protection européen

Les vingt années de monopole d’exploitation du médicament, prévues par l’accord ADPIC, ne correspondent pas à la durée d’exploitation commerciale du produit et incluent la période de tests et d’essais cliniques, ainsi que le processus administratif de mise sur le marché. Dès lors, certains pays ont mis en place des dispositifs complémentaires. L’Union européenne permet ainsi une extension de cinq ans de la protection du brevet par un certificat complémentaire de protection, ainsi qu’une période de dix ans d’exclusivité des données et du marché à partir de la première AMM dans un pays de l’Union ([64]).

b.   ... générant des inégalités entre les États

La question de la protection intellectuelle des innovations se heurte à la problématique de l’accès aux médicaments des pays moins développés.

Le régime international des brevets prévoit certaines souplesses pour permettre aux pays de faire face aux situations d’urgence sanitaire (voir infra). Ainsi, un pays peut, dans cette situation particulière, suspendre le monopole d’exploitation associé à la détention d’un brevet. Il peut en effet produire un médicament, sous licence obligatoire, c’est-à-dire sans l’autorisation du titulaire du brevet. À la suite du procès de Pretoria en 2001, où les firmes pharmaceutiques ont contesté le droit de l’Afrique du Sud à recourir aux médicaments génériques avant l’échéance des brevets, l’OMC a par ailleurs reconnu la primauté du droit aux soins sur le droit des brevets. Depuis 2003, si un pays ne dispose pas d’une capacité de production locale, il peut en effet importer un produit fabriqué sous licence obligatoire dans un pays tiers (accord du 30 août 2003). La licence obligatoire s’accompagne alors du versement d’une compensation au détenteur du brevet.

L’accord ADPIC et ses exceptions et flexibilités

L’accord sur les ADPIC dispose que toutes les innovations thérapeutiques doivent pouvoir être protégées par un brevet pendant vingt ans, qu’il s’agisse d’un produit (comme un médicament) ou d’un procédé (méthode de production d’un ingrédient entrant dans la composition d’un médicament). Pour être brevetée, une invention doit être nouvelle, impliquer une activité inventive et avoir une application industrielle. De plus, les inventions brevetées doivent être divulguées, ce qui permet à un tiers de les étudier même lorsqu’elles sont protégées par un brevet.

L’accord sur les ADPIC prévoit deux systèmes de flexibilité principaux : les licences obligatoires et les importations parallèles, dans l’objectif de trouver un équilibre entre le souci de promouvoir l’accès aux médicaments existants et la promotion de la recherche et du développement de nouveaux médicaments.

 Les licences obligatoires

Les gouvernements peuvent délivrer des licences obligatoires, qui autorisent un tiers à fabriquer un produit breveté ou à utiliser le produit breveté sans le consentement préalable de son titulaire. Les délivrances de ces licences obligatoires sont cependant très encadrées :

-          les pays doivent au préalable essayer d’obtenir l’autorisation du détenteur du brevet et négocier les termes commerciaux d’une licence volontaire (cette obligation devient caduque en cas d’urgence nationale, d’urgence extrême ou d’utilisation non commerciale de l’innovation brevetée) ;

-          les pays ont l’obligation de faire figurer la destination et la quantité précise des médicaments dans la demande de licence obligatoire (tout surcroît de production est subordonné à une nouvelle demande).

 Les importations parallèles

On parle d’importations parallèles lorsque des produits fabriqués et commercialisés par le titulaire d’un brevet dans un pays sont importés par une autre firme. Cette pratique repose sur le « principe de l’épuisement », selon lequel lorsqu’une firme a vendu un médicament, elle n’a plus aucun droit sur ce qu’il advient sur le produit. Chaque membre de l’OMC demeure néanmoins libre de fixer son propre régime d’épuisement.

Lors de leur audition, les représentants de l’OMS ont néanmoins souligné les nombreuses restrictions à l’utilisation de ces outils qui sont dans les faits, peu utilisés. Les conditions de délivrance des licences obligatoires sont en effet très encadrées (voir encadré supra). Entre 1995 et 2011, seules vingt‑quatre licences obligatoires ont été autorisées dans dix‑sept pays ([65]).

L’accès aux brevets est en effet toujours marqué par d’importantes disparités entre pays. Les pays n’ont par ailleurs pas toujours les moyens de recourir aux flexibilités prévues par l’accord ADPIC ou de vérifier si les conditions de brevetabilité sont respectées. Ainsi, l’Afrique du Sud et le Nigeria avaient par exemple validé les brevets de Sanofi pour le médicament rifapentine, indiqué contre la tuberculose, qui rendaient ce traitement indisponible sur leur territoire jusqu’en 2035. Ce traitement associait pourtant deux molécules connues depuis des décennies, ce qui a engendré une mobilisation de la communauté internationale, laquelle a amené Sanofi à abandonner ses brevets et à ne poursuivre aucun concurrent utilisant la formulation de ce médicament.

III.   La France du mÉdicament : un dÉclin sans appel

A.   LE DÉCLASSEMENT de la France en matiÈre de recherche et d’innovation en santÉ

Le déclin de la France en matière de recherche et d’innovation en santé est palpable et continu depuis un certain nombre d’années déjà. La France a perdu de son attractivité tant en matière de recherche fondamentale que de recherche clinique ou de recherche appliquée. Le manque de moyens octroyés à la recherche et à l’innovation, la complexité du paysage administratif français et la longueur excessive des procédures de mise sur le marché et de fixation du prix des médicaments semblent bien être les principaux facteurs expliquant ce déclassement.

Un tel déclin n’est pas sans conséquences dans la mesure où les pays qui participent peu à l’innovation thérapeutique n’ont que très peu de place dans le développement et la production des médicaments innovants. L’enjeu est loin d’être purement économique : il est avant tout sanitaire. Le déclassement de la France rend plus difficile un accès équitable et rapide des patients français aux innovations thérapeutiques.

De la recherche exploratoire À la commercialisation

Source : LEEM.

1.   Une insuffisance des moyens consacrés à la recherche et développement en santé

Le constat n’est pas nouveau. On observe, depuis de nombreuses années, un sous‑financement structurel de la recherche et développement (R&D) en France. Notre pays n’y consacre en effet que 2,20 % de son produit intérieur brut (PIB). Ses efforts, qui s’étaient intensifiés entre 2004 (2,09 %) et 2014 (2,28 %), ne font plus que stagner depuis lors et ont même légèrement eu tendance à diminuer depuis trois ans. Vingt ans après le Conseil européen de Lisbonne, la France est toujours loin d’atteindre l’objectif de 3 % fixé à l’époque pour toute l’Union européenne, contrairement à un certain nombre de pays, dont l’Allemagne, qui consacre 3,13 % de son PIB à la R&D.

L’écart avec notre voisin allemand s’est accru, faisant peser le risque d’un décrochage pour la recherche française. Ce trop faible financement se traduit par un manque d’universités de pointe et donc une fuite des chercheurs à l’étranger où les salaires proposés sont bien plus attractifs. En début de carrière, le salaire annuel brut des chercheurs en France ne représente, en parité de pouvoir d’achat, que 63 % du salaire moyen d’entrée perçu par les chercheurs dans les pays de l’OCDE.

Au sein de la maigre enveloppe publique consacrée à la recherche fondamentale, les crédits dédiés à la biologie­santé se sont considérablement réduits. Ces crédits sont plus de deux fois inférieurs à ceux de l’Allemagne et ont diminué de 28 % entre 2011 et 2018, quand ils augmentaient de 11 % en Allemagne et de 16 % au Royaume-Uni sur la même période ([66]).

Cette baisse du financement public français de la R&D en biologie-santé est d’autant moins compréhensible que nous connaissons un changement de paradigme majeur et que, comme l’a rappelé M. Frédéric Bizard, économiste, lors de son audition, la santé « est un domaine de recherche sur lequel on sait que l’on peut être, en France, très performant ». Les académies de médecine et de pharmacie regrettent en particulier la disparition de grands programmes nationaux dans le domaine de la chimie, comme il en existait auparavant.

La dépense intérieure de R&D en santé : quelques données chiffrées

La dépense intérieure de recherche et développement (DIRD) correspond à l’ensemble des travaux exécutés sur le territoire national, quelles que soient l’origine et la nationalité des bailleurs de fonds. La DIRD est obtenue en additionnant les dépenses intérieures de R&D des entreprises (DIRDE) et celles des administrations (DIRDA) au sein de laquelle peuvent être distinguées la dépense intérieure de R&D de l’État (DIRDET) et la dépense intérieure de R&D de l’enseignement supérieur (DIRDES).

La DIRD en santé a diminué entre 2015 et 2018, passant de 4 697 à 4 364 millions d’euros. Le montant de la DIRDE en santé est passé de 3 461 à 3 232 millions d’euros quand celui de la DIRDA en santé a baissé de 1 235 à 1 041 millions d’euros.

La DIRDA santé représente, en 2018, 23,9 % de la DIRD santé et 5,8 % de la DIRDA totale.

Source : données transmises par le ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation.

Des moyens supplémentaires ont été votés dans le cadre de la loi de programmation pluriannuelle de la recherche (LPPR) pour les années 2021 à 2030 ([67]). Les financements de l’Agence nationale de la recherche (ANR) sont augmentés de 1 milliard d’euros pour lui permettre de porter à 30 % le taux de succès de ses appels à projets. Néanmoins, ces moyens supplémentaires ne seront pas suffisants. D’une part la trajectoire budgétaire prévue par la LPPR court jusqu’en 2030 et concentre l’effort budgétaire sur les dernières années. D’autre part, les moyens qui seront spécifiquement consacrés au secteur de la santé et à la recherche en médicaments ne sont pas sanctuarisés au sein de l’ensemble des nouveaux financements.

Ces moyens supplémentaires sont d’ailleurs relativement modestes par rapport aux efforts consacrés par un certain nombre d’États à travers le monde. La Chine en est l’exemple emblématique. Entre 2003 et 2020, les investissements publics dans le secteur de la santé auraient été multipliés par 14 et les dépenses de recherche publique en santé représenteraient aujourd’hui 20 % du total des dépenses de recherche publique ([68]). Le plan d’action 2019-2030 du Conseil des affaires de l’État (gouvernement) prévoit en outre une augmentation de ces financements.

La faiblesse du financement français de la R&D en santé s’est manifestée de manière criante lors de la crise sanitaire de la covid‑19. Si l’insuffisance des financements n’est pas le seul facteur d’explication, force est de constater qu’aucun des vaccins français (de l’Institut Pasteur ou de l’entreprise Sanofi notamment) n’est aujourd’hui sur le marché.

Au-delà de la faiblesse des financements, la complexité de la gouvernance de notre recherche publique contribue à sa perte d’attractivité. Cette complexité est analysée dans la deuxième partie du présent rapport.

2.   Une forte perte d’attractivité en matière d’essais cliniques

La France a perdu de son attractivité en matière d’essais cliniques. La part des essais cliniques effectués en France a ainsi diminué, tout comme leur nombre. La France est passée de la troisième à la quatrième place européenne derrière l’Allemagne, le Royaume-Uni et l’Espagne en matière de participation aux essais mondiaux ([69]). 0,5% des essais industriels sur le médicament sont conduits exclusivement en France contre 3 % en Allemagne et 3,3 % au Royaume-Uni.

La perte d’attractivitÉ de la France en matiÈre de recherche clinique

 

Source : « Attractivité de la France pour la recherche clinique. Enquête 2020 », Leem, 15 octobre 2020

L’ensemble des pays européens participent moins aux essais précoces que les seuls États‑Unis. La France n’occupe que le cinquième rang européen en la matière. Cette perte d’attractivité en matière d’essais cliniques n’est néanmoins pas vérifiée dans l’ensemble des champs médicaux. Ainsi, en oncologie, la France est au deuxième rang européen, avec une participation à hauteur de 19 % des essais cliniques mondiaux, derrière l’Espagne (22 %).

Le fait que relativement peu d’essais cliniques soient réalisés en France constitue une perte de chance pour les patients français, qui peuvent moins facilement accéder à de nouvelles thérapies

Cette moindre attractivité en matière d’essais cliniques s’explique par la complexité des procédures d’autorisation. Selon le LEEM, le délai entre la première démarche administrative et l’inclusion du premier patient dans un essai clinique en France est de 204 jours. Il est, à titre de comparaison, de 189 jours en Espagne. Or, la vitesse de mise en place des essais constitue un critère essentiel dans le choix d’implantation géographique du projet de recherche. Si l’ANSM a réussi à relativement réduire les délais avec lesquelles elle évalue les demandes d’autorisations d’essais cliniques, ce n’est pas le cas des comités de protection des personnes (CPP). Les délais avec lesquels les CPP rendent leurs avis dépassent largement les délais fixés par le code de la santé publique et, surtout, sont bien supérieurs aux délais pratiqués dans les autres pays européens ([70]).

Certes, pendant la crise sanitaire, la France s’est fortement mobilisée pour participer aux essais cliniques contre la covid‑19, allant même jusqu’à se positionner au deuxième rang mondial en la matière, derrière les États‑Unis. Malheureusement, cette très bonne performance, qu’il faut saluer, est allée de pair avec la mise sur pause d’un grand nombre d’essais cliniques dans les autres domaines thérapeutiques.

Au-delà de la perte d’attractivité française en matière de recherche fondamentale et d’essais cliniques, le plus inquiétant semble être l’acceptation, par un certain nombre d’acteurs publics, du déclassement de la France. « Les phases de R&D et les essais cliniques en santé étant à la fois risqués et consommateurs de financements, il a été décidé de se concentrer sur la phase plus aval d’innovation » a ainsi expliqué et regretté Bpifrance lors de son audition. Ce choix stratégique repose sur une mauvaise analyse du continuum entre la recherche fondamentale, la recherche appliquée et l’innovation. En sciences du vivant tout particulièrement, de nombreux projets de recherche, qui ne présentaient a priori aucune application pratique, ont permis de concevoir de nouveaux traitements et d’avoir des applications inattendues.

3.   Un écosystème de l’innovation en santé insuffisamment développé

La concentration des financements sur la phase plus avale de l’innovation porte, en partie, ses fruits. Chaque année, une soixantaine de start‑up dans le domaine de la santé, appelées « Healthtechs », se créent, dont la majorité développent des actifs issus de la sphère académique française.

Néanmoins, le secteur français des start‑up en biotechnologie, appelées « biotechs », reste en retrait de ses homologues européens, que ce soit en nombre de start‑up financées (111 en 2020 contre 158 au Royaume-Uni) ou en montants alloués (ticket moyen de 8 millions d’euros en France contre 12 millions d’euros au Royaume-Uni et 25 millions d’euros en Allemagne) et la part des biotechs françaises dans le paysage européen est en diminution ([71]).

Ainsi, même si un grand nombre de start‑up françaises dans le domaine du médicament sont créées et amorcées avec des fonds publics importants, elles rencontrent des difficultés de taille pour financer les phases d’industrialisation et d’essais cliniques post‑phase I, c’est-à-dire pour traverser ce qu’on appelle la « vallée de la mort » ([72]). De ce fait, la France n’apparaît pas dans les classements mondiaux ni même européens des grands « bioclusters » contrairement aux États‑Unis, au Royaume-Uni ou même au Danemark.

Les acteurs publics n’accordent aujourd’hui pas suffisamment d’importance à l’innovation en santé. La culture de l’évaluation bénéfices/risques n’est pas suffisamment développée dans les administrations, ce qui conduit parfois à une application stricte du principe de précaution et donc à une mauvaise appréhension de l’innovation. Les partenariats public-privé sont insuffisamment développés, contrairement à nos pays voisins. Les moyens financiers et humains consacrés à l’innovation en santé sont totalement dispersés entre une multitude d’acteurs publics ou parapublics. Nous souffrons, en France, de l’absence d’un chef de file à même de définir une stratégie claire et de concilier les différents enjeux de l’innovation en santé : besoins de santé publique, développement du tissu industriel et économique, politique de souveraineté, maîtrise des dépenses publiques, etc.

4.   Des procédures extrêmement longues d’accès au marché et de fixation des prix

La phase de recherche et développement du médicament peut durer entre dix et quinze ans. Une fois cette phase terminée, le médicament doit encore être autorisé à être mis sur le marché puis évalué en vue de la fixation de son prix et de son taux de remboursement. Ces deux étapes durent particulièrement longtemps en France (entre un et trois ans).

Une étude menée par la société américaine IQVIA ([73]) montre ainsi que les délais entre l’AMM et la fin de la procédure administrative post-AMM (évaluation et négociation de prix) sont plus élevés en France (498 jours) que la moyenne européenne (426). Les trois meilleurs élèves en matière de délais administratifs sont l’Allemagne (119 jours), le Danemark (146 jours) et la Suisse (171 jours). Cette étude a ses limites puisque d’une part, elle n’opère pas de distinction entre les délais qui relèvent des autorités de santé et ceux qui relèvent du temps de préparation des dossiers de soumission par les industriels et que, d’autre part, elle ne prend pas en compte l’accès précoce permis par les ATU. Néanmoins, elle est révélatrice de la moindre compétitivité de la France en matière d’accès au marché des médicaments.

Si l’on ne prend en compte que le délai global des procédures d’évaluation et de négociation de prix, la France a bien respecté, en 2019, le délai maximal de 180 jours ([74]) fixé par la directive « transparence » pour les inscriptions en ville et sur la liste en sus (144 et 147 jours respectivement) ([75]). Le délai légal de 75 jours pour l’inscription sur la liste rétrocession a également été respecté.

Néanmoins, force est de constater que les délais d’accès restent globalement très supérieurs à 180 jours pour les médicaments innovants. Ils sont, en moyenne, de 229 jours pour les médicaments non génériques. Les rapporteurs partagent le constat de l’Institut Montaigne ([76]) pour qui la procédure est efficace dans le cas général mais trop rigide pour permettre un parcours d’accès fluide aux cas particuliers que constituent souvent les innovations. L’accès précoce via l’ATU compense partiellement la longueur des délais, mais ne le permet pas pour l’ensemble des médicaments ni pour l’ensemble des populations éligibles au traitement. Le système des ATU ne doit pas nous exonérer de réfléchir aux leviers pour réduire de manière drastique les délais d’accès au marché de l’ensemble des médicaments.

B.   Le dÉclin de la production pharmaceutique française

Pionnière en matière de production de médicaments, la France conserve d’importants atouts. Toutefois, sous l’effet des mutations du secteur pharmaceutique, la production pharmaceutique française a décliné et perdu sa position dominante. Comme l’a montré la crise sanitaire, notre souveraineté en matière de médicaments est fragilisée, la France étant en situation de forte dépendance vis-à-vis de pays étrangers.

1.   Malgré les atouts incontestables de la France...

En matière de production pharmaceutique, la France occupe la cinquième position dans le monde et la quatrième position en Europe, derrière la Suisse, l’Allemagne et l’Italie ([77]). Ainsi, l’industrie pharmaceutique française, avec 271 sites de production implantés sur l’ensemble du territoire ([78]), demeure un secteur dynamique.

Contrairement à nombre d’idées reçues la production pharmaceutique française continue de croître à un rythme soutenu. Elle a augmenté de 17,9 % en volume entre 2013 et 2017 ([79]). En septembre 2020, malgré la crise sanitaire, la production était toujours en hausse, avec une augmentation de 6,5 % par rapport à février 2020 ([80]). Grâce à ce dynamisme, la production pharmaceutique est source d’emplois. En 2016, 44 136 emplois ont été générés dans ce secteur, en hausse de 1,1 % par rapport à 2015 ([81]). La production de médicaments représente ainsi plus de 40 % des emplois de l’industrie pharmaceutique en 2016, contre 34 % en 2003 ([82]).

La production pharmaceutique est également un secteur dynamique en matière d’exportations. L’industrie pharmaceutique était, en 2018, le quatrième secteur de l’industrie manufacturière en matière d’excédent commercial (près de 4,5 milliards d’euros) ([83]).

Les travaux de la mission d’information ont par ailleurs permis de souligner le dynamisme de l’industrie chimique française. Ces entreprises, en majorité des petites et moyennes entreprises (PME) et entreprises de taille intermédiaire (ETI), produisent les précurseurs et principes actifs qui entrent dans la composition des médicaments sur quatre‑vingts sites de production répartis sur l’ensemble du territoire. Il s’agit d’un secteur prometteur, qui « ne demande qu’à se développer » ([84]). Ce constat est partagé par le Pôle interministériel de prospective et d’anticipation des mutations économiques (Pipame), qui, en 2017, soulignait le regain de compétitivité de l’industrie des principes actifs ([85]).

Toutefois, malgré ses atouts et son dynamisme, la production pharmaceutique française s’est considérablement érodée.

2.   ... une perte de sa position de leader en matière de production

Si la France occupe aujourd’hui la cinquième place en matière de production pharmaceutique, elle occupait auparavant la première place en Europe ([86]). Ce déclassement s’accompagne nécessairement d’une baisse généralisée de l’emploi dans l’industrie pharmaceutique. Près de 9 800 emplois ont ainsi été supprimés dans cette industrie depuis 2012 ([87]). Ainsi, notre pays a perdu sa position de leader. Ses atouts ne lui ont pas permis de faire face aux mutations du secteur pharmaceutique.

a.   Un déclin de la production chimique

L’écart entre la France et ses voisins s’est creusé en matière de production pharmaceutique. Aujourd’hui, la France produit relativement peu de médicaments. Sur les 315 médicaments autorisés par l’Agence européenne du médicament (EMA) entre 2016 et 2019, 25 sont produits en France, contre 56 au Royaume-Uni et en Allemagne, 46 en Irlande et 28 en Italie ([88]).

Ce déclin de la production chimique française s’inscrit dans le processus de financiarisation de l’industrie pharmaceutique. Les industriels ont en effet délocalisé la production de médicaments chimiques et de principes actifs dans des pays où les coûts de production sont moins importants et les contraintes réglementaires moins exigeantes. Ainsi, près de 40 % des médicaments finis commercialisés dans l’Union européenne proviennent d’un pays tiers ([89]) et 80 % des sites de production de substances pharmaceutiques actives utilisés pour les médicaments disponibles en Europe sont situés hors de l’Union européenne ([90]). Plus précisément, la production se concentre dans un nombre restreint de pays. Ainsi, en 2018, la Chine et l’Inde rassemblent 61 % des sites de production de substances pharmaceutiques actives destinées à des médicaments commercialisés en Europe ([91]).

Le processus de délocalisation s’explique aussi par d’autres facteurs. Tout d’abord, la croissance des marchés émergents dans la consommation de médicaments a pu inciter les industriels à s’implanter à l’étranger. Certains acteurs auditionnés pointent aussi la politique continue de baisse des prix des médicaments en France, qui aurait entraîné une pression importante sur les fournisseurs, au détriment des acteurs nationaux et européens.

Ce mouvement de délocalisation n’est pas irréversible : la tendance pourrait s’inverser. Le SICOS Biochimie, représentant des industriels de la chimie fine pharmaceutique ([92]), observe un changement de stratégie dans le contexte de la crise sanitaire : les industriels chercheraient davantage la sécurité et auraient tendance à réimplanter leur production en France. La délocalisation pourrait également se révéler moins avantageuse dans un contexte de rehaussement des normes environnementales et d’augmentation des salaires en Chine.

b.   Un retard particulièrement marqué dans la bioproduction

Le recul de la France est particulièrement marqué pour la production de médicaments biologiques. Sur les soixante-seize médicaments biologiques autorisés par l’EMA entre 2012 et 2016, cinq sont produits en France, contre vingt et un en Allemagne et douze en Italie ([93]). Par ailleurs, entre 2010 et 2015, alors que les investissements dans les sites de production chimiques sont restés stables (– 0,9 %), ils ont diminué dans les sites de production de vaccins (– 15,5 %) et de médicaments biologiques (– 4,2 %) ([94]). Il apparaît que les unités de bioproduction françaises sont davantage adaptées à la production de lots de petite taille pour les essais cliniques que de lots commerciaux. Ce constat est partagé par l’association France Biotech ([95]), selon laquelle les sites de bioproduction français seraient moins performants que ceux des pays voisins.

Contrairement à la production chimique, la bioproduction n’est pas délocalisée en Asie. Les médicaments biologiques sont principalement produits en Europe, où le marché est devenu concurrentiel. L’écart s’est ainsi accru entre la France et certains de ses voisins, plus réactifs et capables de produire des lots commerciaux.

Ce recul est préoccupant, dans la mesure où les innovations pharmaceutiques et la valeur ajoutée se concentrent aujourd’hui sur les médicaments biologiques : en 2017, quatre nouveaux médicaments sur dix étaient des médicaments biologiques ([96]).

3.   Une souveraineté sanitaire très fragilisée

Le déclin de la production pharmaceutique et la délocalisation ont entraîné une perte de souveraineté sanitaire de la France.

La France, pionnière en matière de production pharmaceutique, a perdu son contrôle sur une chaîne du médicament désormais éclatée. Elle se trouve désormais dans une situation de dépendance vis-à-vis de pays tiers et d’acteurs étrangers. Par conséquent, la capacité de la France à mener en toute autonomie sa politique du médicament est aujourd’hui remise en question, comme l’a mis en lumière la pandémie de la covid‑19. Cette perte de souveraineté est d’autant plus importante que la France ne peut pas s’en remettre à l’Union européenne, elle aussi touchée par un déclin de la production et une situation de forte dépendance vis-à-vis des pays étrangers. Elle empêche la France de jouer un rôle de premier plan pour promouvoir l’accès aux médicaments au niveau mondial, rôle qu’elle détenait pourtant historiquement.

La perte de souveraineté française et européenne pose par ailleurs de graves problèmes en termes de santé publique, avec notamment une multiplication des pénuries.

C.   Des pÉnuries croissantes, aux rÉpercussions inquiÉtantes

L’augmentation des pénuries, constatée depuis plusieurs années, constitue un phénomène très alarmant dont les causes sont multiples. Au-delà des contraintes importantes qu’elles génèrent pour les professionnels de santé, les pénuries ont des conséquences parfois dramatiques pour les patients, particulièrement mises en lumière à l’occasion de la crise de la covid‑19.

1.   Des pénuries qui se multiplient

Les pénuries de médicaments revêtent deux formes principales selon le stade auquel elles interviennent : on distingue en effet les ruptures de stock des ruptures d’approvisionnement. Le phénomène des pénuries est complexe et renvoie à plusieurs réalités. En effet, si les suspensions sèches et de longue durée de l’approvisionnement des pharmacies d’officine et hospitalières sont les plus connues, les professionnels de santé sont également confrontés à des pénuries de courte durée, plus diffuses mais très déstabilisatrices pour la prise en charge des patients et la continuité des soins.

Les deux formes de pénuries de médicaments

Le décret du 20 juillet 2016 ([97]) établit une distinction entre les ruptures de stock et les ruptures d’approvisionnement.

Une rupture de stock se définit comme l’impossibilité pour un laboratoire pharmaceutique de fabriquer un médicament, entraînant par conséquent une rupture de l’approvisionnement des pharmacies de ville ou hospitalières, qui se retrouvent dans l’incapacité de dispenser un médicament à un patient. La rupture de stock a le plus souvent un impact européen ou mondial.

Une rupture d’approvisionnement est définie de manière plus large comme l’incapacité pour une pharmacie d’officine ou une pharmacie à usage intérieur (PUI) hospitalière de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures après avoir fait une demande auprès de deux entreprises exerçant une activité de distribution de médicaments. La rupture d’approvisionnement peut résulter d’une rupture de stock ou d’une difficulté rencontrée dans la chaîne de distribution.

Les pénuries sont en augmentation constante depuis plusieurs années et concernent de nombreux médicaments essentiels. Ainsi, d’après les données fournies par l’ANSM en audition, le nombre de pénuries de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) (voir infra) s’élève à 2 474 en 2020.

Les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM)

Aux termes de l’article L. 5111-4 du code de la santé publique, on entend par médicaments ou classes de médicaments d’intérêt thérapeutique majeur les médicaments ou classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie.

Si l’année 2020 a été spécifiquement marquée par les pénuries dues à la crise sanitaire mondiale de la covid‑19, les pénuries de MITM sont en hausse constante. Le nombre de MITM déclarés en rupture d’approvisionnement est ainsi passé de 404 en 2013 à 1499 en 2019 et a été multiplié par 20 en dix ans. Selon le Leem, la durée moyenne d’une rupture était, en 2017, de 14 semaines et sa durée médiane de 7,5 semaines.

Hausse des signalements de tensions ou ruptures d’approvisionnement de MITM de 2013 à 2014

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Source : ANSM.

Les pénuries concernent la plupart des classes thérapeutiques mais touchent plus particulièrement les anti-infectieux, des médicaments du système nerveux et des anticancéreux (voir infra).

Les DIX classes thÉrapeutiques les plus touchÉes par les ruptures de stock de mÉdicaments en 2017 selon le LEEM

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Source : enquête 2018 du Leem sur les déclarations de tensions d’approvisionnement et de ruptures de stock faites en 2017 auprès de l’ANSM.

S’il n’existe aucune base de données publiques sur les pénuries de médicaments qui ne constituent pas des MITM, les auditions menées par la mission d’information amènent à conclure que les médicaments d’usage quotidien sont également fortement concernés par les ruptures de stock et d’approvisionnement. Ainsi, l’outil DP-Ruptures, système d’alerte directe entre les pharmacies et les industriels sur les ruptures de médicaments mis en place en 2013, identifiait en moyenne 300 références pharmaceutiques par mois toutes catégories confondues en rupture d’approvisionnement sur la période de février 2017 à avril 2018 ([98]).

Les pénuries constituent enfin une problématique mondiale. Une enquête ([99]) réalisée par le groupe pharmaceutique de l’Union européenne menée dans vingt‑six pays européens a montré que l’ensemble des pays avaient rencontré des pénuries en 2020. Dans la majorité de ces pays (65 %), plus de 200 médicaments étaient en rupture d’approvisionnement au moment de l’enquête.

2.   Une chaîne d’approvisionnement de plus en plus complexe

Les causes des pénuries sont multifactorielles et renvoient à diverses étapes de la chaîne de production et de distribution du médicament. Les auditions menées par la mission d’information ont permis d’identifier trois causes principales aux pénuries.

On distingue généralement d’abord les causes industrielles des pénuries de médicaments, qui renvoient aux problématiques liées aux incidents de production mais également aux défauts de qualité des principes actifs des médicaments. Les problématiques industrielles sont largement liées à l’externalisation et à la division internationale du processus de production du médicament. Les ruptures d’approvisionnement en principes actifs, qui peuvent elles-mêmes avoir des causes économiques, environnementales, sanitaires ou industrielles, sont ainsi à l’origine de 20 à 30 % des pénuries. Les ruptures peuvent également intervenir au stade de la répartition et du conditionnement primaire ou secondaire des médicaments.

Les causes économiques constituent un deuxième facteur de pénuries. Ces dernières s’expliquent souvent par un déséquilibre entre l’offre et la demande de médicaments. Ces déséquilibres, de plus en plus courants, sont liés à la hausse très importante de la demande dans certains pays comme la Chine, où les systèmes de santé connaissent une pleine expansion. Les pénuries s’expliquent aussi par un arrêt de commercialisation par les industriels, en raison de la rentabilité insuffisante d’un produit. Les pénuries touchent en effet beaucoup plus les médicaments peu coûteux. 75 % des MITM en rupture de stock sur le site de l’ANSM sont vendus à un prix inférieur à 25 euros la boîte et 25 % le sont à moins de 4 euros ([100]).

Les pénuries résultent enfin de dysfonctionnements dans le processus de distribution du médicament. Parmi ces dysfonctionnements, on peut notamment citer les difficultés de transport et les défauts dans la circulation de l’information entre les différents acteurs de la chaîne d’approvisionnement. Certaines pratiques commerciales des distributeurs telles que les exportations parallèles ([101]) de médicaments sont également à l’origine de ruptures récurrentes.

Ces causes amènent à conclure que les pénuries s’expliquent principalement par la complexification croissante de la chaîne de production et de distribution du médicament. En effet, le processus de production du médicament implique une succession d’étapes de plus en plus nombreuses – notamment la synthèse du principe actif, la mise sous forme pharmaceutique et le conditionnement – impliquant des dizaines d’actions successives. Ainsi, comme l’a indiqué M. Jacques Biot, auteur d’un rapport sur les pénuries ([102]) dans sa réponse écrite à un questionnaire de la mission d’information, « il suffit que l’une des étapes soit réalisée de manière monopolistique ou oligopolistique par un nombre limité voire unique de soustraitants, et que ce sous-traitant soit en difficulté, pour que cette difficulté se répercute sur l’ensemble des acteurs du marché en aval ».

Les vulnérabilités de la chaîne d’approvisionnement en médicaments ont des conséquences encore plus importantes dans les régions les plus isolées et notamment dans les territoires ultramarins. Ces vulnérabilités ont été mises en lumière avec force à La Réunion, qui a été confrontée début mai 2021, à une pénurie très problématique d’antidouleurs. À la suite du blocage du canal de Suez, le 7 mai, plus aucune boîte d’Efferalgan n’était en effet disponible chez les grossistes répartiteurs de l’île. Alors que les grossistes répartiteurs sont tenus de pouvoir approvisionner l’ensemble des pharmacies pendant quinze jours, ces règles ne sont pas toujours respectées dans les faits.

Dans les territoires ultramarins, ces tensions dans les stocks sont particulièrement inquiétantes dans la mesure où, plus éloignés des grands centres de production, ces territoires peuvent à tout moment être privés de livraison. Cet exemple illustre avec force, l’impact que peut avoir la défaillance d’un maillon sur l’ensemble de la chaîne de distribution du médicament.

3.   Des conséquences particulièrement préoccupantes

a.   Des effets parfois dramatiques sur la prise en charge des patients

La hausse très forte des pénuries a des conséquences directes pour les patients, pouvant parfois s’avérer dramatiques. Les pénuries affectent ainsi les patients atteints de maladies chroniques pour qui la non‑observance d’un traitement est très problématique. Plusieurs personnes auditionnées ont ainsi cité l’exemple des antibiothérapies qui, lorsqu’elles ne sont pas correctement suivies, peuvent générer des résistances microbiennes.

Lorsqu’elles touchent les MITM, les conséquences des pénuries peuvent être particulièrement graves, et les traitements de substitution ne sont pas toujours efficaces et sont souvent très contraignants pour les patients. Selon l’étude réalisée par l’UFC‑Que choisir, dans 30 % des situations, les industriels renvoient vers un autre médicament, solution parfois médiocre dans la mesure où les substitutions peuvent entraîner des effets secondaires ou nécessiter un temps d’adaptation à la nouvelle posologie. Dans 12 % des cas, les producteurs orientent vers des solutions de dernier recours comme la diminution de la posologie. Enfin, dans près d’un cas sur cinq (18 %), les laboratoires ne proposent tout simplement pas de traitement de substitution.

Selon la Ligue nationale contre le cancer dans son rapport sur les pénuries transmis à la mission d’information ([103]), 75 % des professionnels de santé sont ainsi d’accord pour dire que malgré l’existence de traitements de substitution, les pénuries de médicaments entraînent une perte de chance pour les personnes malades. Elles peuvent par ailleurs nécessiter de recourir à des prises en charge lourdes. De nombreux acteurs ont évoqué l’exemple de la pénurie du traitement contre le cancer de la vessie (BCG ([104]) intravésical), qui a engendré un recours croissant aux ablations de vessies, opérations chirurgicales invasives et très éprouvantes pour les patients.

Or, les associations d’usagers du système de santé ont alerté la mission d’information sur le manque d’information et d’accompagnement des patients, pourtant concernés en premier par ces pénuries. L’annonce des pénuries de médicament peut constituer pour eux une véritable épreuve. Ainsi toujours selon la Ligue nationale contre le cancer, 67 % des personnes malades du cancer s’estiment être mal informées sur les pénuries de médicaments. Par ailleurs, 51 % des personnes concernées par une rupture d’approvisionnement interrogées lors de cette même enquête ont ressenti de l’inquiétude, 51 % d’entre elles de l’incompréhension et 39 % d’entre elles de la colère. En cas de substitution de traitement, il arrive également que le patient doive gérer seul d’éventuels nouveaux effets secondaires.

b.   Un défi pour les professionnels de santé

La multiplication des pénuries a également un impact certain sur les professionnels de santé, qui sont contraints de s’adapter et de répondre en permanence à la non-disponibilité des produits. Les pénuries de médicaments engendrent une mobilisation de ressources humaines et médicales coûteuse et fortement chronophage.

Ainsi, pour les pharmaciens d’officine, ces ruptures d’approvisionnement représentent un temps de gestion important. Ils doivent notamment trouver d’autres modes d’approvisionnement (par exemple commander directement auprès du laboratoire, échanger avec le prescripteur pour envisager une alternative thérapeutique et expliquer au patient la raison d’une dispensation différée). Une enquête menée par l’Union des syndicats de pharmacies d’officine (USPO) entre le 13 et le 30 septembre 2017 montre ainsi que 39 % des pharmaciens indiquent dix à vingt lignes de médicaments en rupture par jour, 27 % entre vingt et trente par jour et 19 % plus de trente par jour. Selon cette même étude, 75 % des pharmaciens ont passé de 15 minutes à 1 heure par jour pour gérer les incidents de ruptures, et 15 % plus d’une heure (voir infra).

TEMPS QUOTIDIEN PASSÉ PAR LES PHARMACIENS D’OFFICINE pour rÉpondre aux situations de rupture d’approvisionnement