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 741

ASSEMBLÉE NATIONALE

 

SÉNAT

CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958

QUINZIÈME LÉGISLATURE

 

SESSION ORDINAIRE 2020 - 2021

Enregistré à la présidence de l’Assemblée nationale

 

Enregistré à la présidence du Sénat

le 6 juillet 2021

 

le 6 juillet 2021

 

 

 

 

 

RAPPORT

 

 

au nom de

 

 

L’OFFICE PARLEMENTAIRE D'ÉVALUATION

DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES

 

sur

 

Les aspects scientifiques et techniques de la lutte contre la pandémie de la Covid-19

 

par

 

MM. Jean-François Eliaou et Gérard Leseul, députés, et
Mmes Sonia de La Provôté et Florence Lassarade, sénatrices
 

 

 

 

 

 

Déposé sur le Bureau de l’Assemblée nationale

par M. Cédric VILLANI,

Président de l'Office

 

 

Déposé sur le Bureau du Sénat

par M. Gérard LONGUET

Premier vice-président de l’Office


  1  

 

 

Composition de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques
et technologiques

 

 

Président

M. Cédric VILLANI, député

 

Premier vice-président

M. Gérard LONGUET, sénateur

 

Vice-présidents

 

M. Didier BAICHÈRE, député

 

Mme Sonia de LA PROVÔTÉ, sénatrice

M. Jean-Luc FUGIT, député

 

Mme Angèle PRÉVILLE, sénatrice

M. Patrick HETZEL, député

 

Mme Catherine PROCACCIA, sénatrice

Députés

 

Sénateurs

M. Julien AUBERT

M. Philippe BOLO

Mme Émilie CARIOU

M. Jean-François ELIAOU

Mme Valéria FAURE-MUNTIAN

M. Claude de GANAY

M. Thomas GASSILLOUD

Mme Anne GENETET

M. Pierre HENRIET

M. Antoine HERTH

M. Jean-Paul LECOQ

M. Gérard LESEUL

M. Loïc PRUD’HOMME

Mme Huguette TIEGNA

 

Mme Laure DARCOS

Mme Annie DELMONT-KOROPOULIS

M. André GUIOL

M. Ludovic HAYE

M. Olivier HENNO

Mme Annick JACQUEMET

M. Bernard JOMIER

Mme Florence LASSARADE

M. Ronan Le GLEUT

M. Pierre Médevielle

Mme Michelle MEUNIER

M. Pierre OUZOULIAS

M. Stéphane PIEDNOIR

M. Bruno SIDO

 


  1  

SOMMAIRE

___

Pages

Saisine

Aspects scientifiques et techniques de la lutte contre la pandémie de la Covid-19

I. La pharmacovigilance des vaccins contre la covid-19

A. l’organisation de la pharmacovigilance en France

B. Le RÔLE de la pharmacovigilance dANS le suivi des campagnes de vaccination

1. Évaluer les effets indésirables liés au vaccin non décelés lors des essais cliniques

2. Mieux apprécier le rapport bénéfices/risques associé au vaccin

3. Pouvoir retirer un lot défectueux du marché

C. L’apparition d’un signal de pharmacovigilance

1. Les syndromes pseudo-grippaux associés au vaccin AstraZeneca

2. Les thromboses atypiques associées au vaccin d’AstraZeneca

3. La suspicion de myocardites associées aux vaccins à ARN chez les jeunes

4. Bilan des effets secondaires détectés après la mise sur le marché des vaccins contre la Covid-19

II. La vaccination contre la Covid-19 pour la population mineure

A. La covid-19 chez la population mineure

1. Conséquences de la pandémie sur les mineurs

a. Conséquences liées à une contamination au SARS-CoV-2

b. Conséquences indirectes liées à la pandémie

2. Contagiosité des enfants atteints par la Covid-19

B. La vaccination contre la Covid-19 de la population mineure

1. Situation actuelle et pharmacovigilance

a. Situation actuelle

b. Pharmacovigilance

2. Bénéfices apportés par la vaccination

a. Bénéfices individuels

b. Bénéfices collectifs

3. Pertinence et déploiement

a. Pertinence

b. Déploiement

III. la levée des brevets relatifs aux vaccins contre la Covid19

A. Éléments fondamentaux relatifs à la protection de la propriété intellectuelle en matière de produits de santé

1. Le brevet, un monopole temporaire d’exploitation

2. Les assouplissements apportés dans le cadre de l’OMC

B. Cas de la crise sanitaire actuelle

1. Une crise sans précédent dont la vaccination est la seule issue

2. De fortes inégalités vaccinales

C. La levée des brevets EST-ELLE une solution pour vacciner la population mondiale ?

1. Plusieurs pays proposent de lever les brevets

2. Les brevets : un obstacle parmi d’autres à une production accrue de vaccins

a. Des procédés de fabrication complexes nécessitant un transfert de technologie

b. Des matières premières qui pourraient être limitantes

3. Désaccords sur la légitimité de la levée des brevets

4. État actuel des discussions

IV. Le suivi des variants du Sars-cov-2

A. les variants du sars-cov-2

1. La mutation, seule possibilité de survie du virus

2. Les principales mutations connues et les variants

a. Les principales mutations connues sont associées à un changement dans la transmissibilité du virus, sa pathogénicité ou sa capacité à échapper au système immunitaire d’un individu immunisé

b. Les variants et leur classification

B. Le suivi des variants en France

1. Le séquençage

2. Le criblage par RT-PCR

3. Le suivi de ces données à l’échelle mondiale s’appuie sur un partage des connaissances

C. l’adaptation de la stratégie de lutte contre l’épidémie en France en cas d’apparition de nouveau variant

1. L’adaptation du dépistage : le cas du variant dit « breton »

2. L’adaptation de la vaccination : le cas du variant Beta en Moselle

V. Le dépistage en population asymptomatique

A. plusieurs outils de dépistage

1. Le test PCR

2. Le test antigénique

B. Des outils destinés à différents usages, selon leurs caractéristiques

1. Le diagnostic

2. Le dépistage en population asymptomatique

C. le dépistage itératif par autotest en milieu scolaire et professionnel : Pertinence et déploiement

1. Le dépistage en population asymptomatique par autotest, des inconvénients largement compensés par des avantages certains

2. Un déploiement insuffisant pour une utilisation efficace contre la circulation du virus

VI. Le syndrome du Covid long : réalité somatique, énigme médicale

A. Le Covid long est une réalité, douloureuse pour les patients, dont il est difficile d’établir la prévalence

1. La prévalence du Covid long reste difficile à établir

2. Le Covid long est ressenti douloureusement par les patients et affecte leur quotidien

a. Le Covid long est trop rarement reconnu comme tel

b. Le Covid long a un impact sur la santé physique et mentale des patients

c. Le Covid long a des conséquences professionnelles, scolaires, personnelles ou pour l’entourage

3. Spécificités du Covid long pédiatrique

4. Des initiatives médicales ont été mises en place afin de caractériser le Covid long

B. Les recherches sur les mécanismes à l’origine du Covid long doivent être poursuivies et financées

1. Les mécanismes à l’origine du Covid long restent à élucider

2. Un effort de recherche important doit être organisé sur le Covid long

C. Le Covid long doit être davantage reconnu pour être mieux pris en charge

1. La prise en charge actuelle du Covid long repose sur une approche pragmatique multidimensionnelle

2. Médecins de ville et spécialistes doivent interagir pour une prise en charge efficace du Covid long

3. Le Covid long doit être davantage reconnu

VII. La recherche de stratégies thérapeutiques contre la Covid-19

A. Le développement classique d’un nouveau traitement

1. Recherche fondamentale

2. Recherche préclinique

3. Recherche clinique

4. Autorisation de mise sur le marché (AMM) et études de surveillance post-commercialisation

5. Durée et financement nécessaires

B. L’organisation de la recherche de traitements dans le cas de la Covid-19

1. En amont et au cours de la première vague épidémique (janvier à mai 2020)

a. Initiatives mises en places

b. Limites et difficultés rencontrées

2. À la suite de la première vague

3. Résultats obtenus contre la Covid-19

a. Traitements écartés

b. Traitements ayant prouvé leur intérêt

c. Traitements encore à l’étude

4. Évolutions souhaitables

Liste des rECOMMANDATIONS

EXAMEN DU RAPPORT PAR L’OFFICE

liste des personnes entendues par les rapporteurs

 


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   Saisine

 


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   Aspects scientifiques et techniques de la lutte contre la pandémie de la Covid-19

 

I.   La pharmacovigilance des vaccins contre la covid-19[1]

Les vaccins, comme tout médicament, sont soumis à des règles strictes de mise sur le marché. Les autorités sanitaires doivent en permanence évaluer si le rapport bénéfices/risques est favorable, c’est-à-dire si les effets thérapeutiques attendus l’emportent sur les risques associés.

Les vaccins sont cependant des médicaments particuliers : ils concernent majoritairement des personnes en bonne santé, pour lesquelles le bénéfice individuel reste hypothétique[2]. Si les risques associés à un vaccin sont rigoureusement évalués lors des essais cliniques précédant la mise sur le marché, ils continuent d’être suivis au cours des campagnes de vaccination et par la suite. La pharmacovigilance a pour objectif de surveiller les effets secondaires associés aux vaccins, et de vérifier si ceux-ci sont en accord avec les observations des laboratoires les ayant produits. Ce contrôle est indispensable pour évaluer d’éventuels effets indésirables qui n’auraient pas été identifiés auparavant[3].

A.   l’organisation de la pharmacovigilance en France

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) est responsable de la pharmacovigilance à l’échelle nationale, tandis que le Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), qui dépend de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) l’est à l’échelle européenne. L’ANSM est en mesure de modifier l’indication des vaccins en cas de survenue de signaux indiquant de nouveaux risques associés aux produits :

-         directement dans le cas où les Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) sont nationales ;

-         indirectement, via l’EMA dans le cas d’AMM communautaires[4], comme c’est le cas des vaccins contre la Covid-19.

L’ANSM organise la pharmacovigilance au niveau national en s’appuyant sur les Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). S’agissant des vaccins contre la Covid-19, des binômes de centres rapporteurs ont été formés, afin d’effectuer un suivi efficace des effets secondaires rapportés :

-         les CRPV de Bordeaux et de Marseille sont rapporteurs pour le vaccin Comirnaty (Pfizer BioNtech) ;

-         les CRPV de Lille et Besançon sont rapporteurs pour le vaccin de Moderna ;

-         les CRPV d’Amiens et de Rouen sont rapporteurs pour le vaccin Vaxzevria (AstraZeneca/Oxford) ;

-         les CRPV de Lyon et de Grenoble sont rapporteurs pour le vaccin de Janssen (Johnson & Johnson).

Les CRPV analysent les déclarations d’effets secondaires soumises par les patients ayant reçu le vaccin ou leur praticien. Des rapports sur les effets secondaires sont publiés régulièrement[5].

B.   Le RÔLE de la pharmacovigilance dANS le suivi des campagnes de vaccination

1.   Évaluer les effets indésirables liés au vaccin non décelés lors des essais cliniques

Les essais cliniques évaluent l’efficacité et la sécurité des candidats médicaments : les études des différentes phases[6] quantifient en particulier la survenue d’effets secondaires indésirables. Dans le cas des candidats vaccins contre la Covid-19, les essais d’évaluation ont été effectués sur des cohortes de une à plusieurs dizaines de milliers de personnes. Des effets secondaires survenant à faible fréquence (de l’ordre d’un pour cent mille ou un pour un million) ne sont pas nécessairement identifiés au cours de ces essais. En conséquence, il est nécessaire d’effectuer un suivi strict des populations vaccinées, afin de détecter, le plus tôt possible, tout signal qui pourrait correspondre à un effet secondaire non-identifié dû à la vaccination. Cette observation se poursuivra dans les années à venir, afin de déceler des effets indésirables sur le long terme.

Il est important de noter que la pharmacovigilance examine tous les effets survenant après une vaccination (sans qu’un lien autre que temporel avec le vaccin soit connu). Elle doit par la suite évaluer la probabilité d’un lien de causalité, c’est-à-dire que cet effet soit effectivement dû à la vaccination. Des analyses statistiques, épidémiologiques et cliniques sont déployées, afin de confirmer ou d’infirmer un lien causal entre la vaccination et l’effet observé.

Cette évaluation rigoureuse est nécessaire afin d’éviter d’inférer à tort des effets indésirables de la vaccination. De nombreux biais peuvent en effet conduire à des conclusions hâtives. Par exemple, la campagne vaccinale en France a ciblé en priorité des personnes âgées résidant en EHPAD, à faible espérance de vie[7] : un décès survenant dans les jours suivant la vaccination n’était en conséquence pas nécessairement associé à celle-ci.

Au 10 juin 2021, les CRPV ont évalué près de 49 000 déclarations d’effets indésirables pour un total de plus de 42 millions d’injections en France, concernant en grande majorité des effets attendus et non graves. Selon l’ANSM, ces données confirment la balance bénéfices/risques favorable de l’ensemble des vaccins utilisés en France dans les populations ciblées par la stratégie vaccinale[8].

2.   Mieux apprécier le rapport bénéfices/risques associé au vaccin

Le bénéfice associé au vaccin peut être individuel ou collectif, direct ou indirect, comme l’illustre la décision récente d’étendre la vaccination aux adolescents[9]. Dans son avis du 3 juin 2021[10], la HAS dressait la liste des bénéfices que pourrait apporter la vaccination des adolescents :

-         un bénéfice individuel direct, contre des formes sévères rares de Covid-19 pouvant survenir chez les adolescents, et particulièrement ceux qui ont des comorbidités ;

-         un bénéfice individuel direct sur le plan psychologique et social, en évitant les fermetures de classes et leurs effets sur la santé mentale ;

-         un bénéfice indirect en protégeant les proches immunodéprimés ou vulnérables ;

-         un bénéfice collectif, s’inscrivant dans l’objectif de diminuer la circulation globale du virus.

L’appréciation du rapport bénéfices/risques est dynamique, et peut évoluer en fonction du contexte épidémique :

-         d’une part, la probabilité de contracter la maladie et de souffrir de formes graves est plus importante dans un contexte d’activité épidémique intense, ou d’apparition de mutants plus contagieux : le bénéfice de la vaccination augmente ;

-         d’autre part, de nouveaux effets indésirables peuvent être associés à des vaccins : la valeur estimée du risque augmente alors.

Il revient à l’ANSM d’évaluer en permanence le rapport bénéfices/risques pour un vaccin et une tranche d’âges donnés. La figure 1 ci-dessous illustre ce rapport pour une vaccination avec le vaccin Vaxzevria (AstraZeneca/Oxford), qui sera analysée plus en détail par la suite. La balance bénéfices/risques de thromboses varie selon les tranches d’âge : elle est très favorable pour les personnes âgées de plus de 80 ans, les plus à risques en cas d’infection par le SARS-CoV-2. À l’inverse, pour les jeunes de 20 à 29 ans, les bénéfices apparaissent faibles au regard des risques de thrombose associés à la vaccination.

Figure 1 : Représentation graphique du rapport bénéfices/risques dans le cas d’une circulation virale peu intense (low infection rate, incidence de 55 pour 100 000 personnes) : le bénéfice présenté est celui du nombre d’hospitalisations évitées (hospitalisations prevented), l’évaluation du risque est le nombre de cas de thromboses (blood clots) risquant de survenir en lien avec la vaccination par le vaccin AstraZeneca [11].

3.   Pouvoir retirer un lot défectueux du marché

L’ANSM a également un rôle de police sanitaire[12] : elle est notamment en mesure de retirer un lot de vaccin du marché si une anomalie y était spécifiquement détectée.

C.   L’apparition d’un signal de pharmacovigilance

Plusieurs signaux d’alerte ont émergé depuis le début de la campagne de vaccination en France. Leur survenue a parfois été suffisamment spécifique pour entraîner une réaction directe de la part des autorités de santé françaises ; dans d’autres cas, c’est l’accumulation de signaux faibles à l’échelle de l’Union européenne qui a permis de confirmer un cas spécifique.

1.   Les syndromes pseudo-grippaux associés au vaccin AstraZeneca

De nombreux syndromes grippaux ont été déclarés chez des personnes jeunes après injection du vaccin AstraZeneca à vecteur adénoviral. Ils ont fréquemment engendré des arrêts de travail de plusieurs jours pour les personnes touchées. Le nombre de cas rapportés dans un court intervalle de temps, ainsi que l’intensité des symptômes, au moment de l’ouverture de la vaccination pour les soignants jeunes, ont conduit l’ANSM à alerter début février 2021 sur ce risque, non grave[13]. L’Agence a alors recommandé de vacciner le personnel d’un service hospitalier ou d’un établissement de santé de manière échelonnée, afin d’éviter une accumulation d’absences simultanées qui aurait été très pénalisante pour un système hospitalier alors soumis à une forte tension.

2.   Les thromboses atypiques associées au vaccin d’AstraZeneca

Ce même vaccin a par ailleurs été associé à une survenue de cas de thromboses rares[14]. En France, l’ANSM comptabilisait, début juin 2021, 12 décès liés à cet effet indésirable. La fréquence de cet évènement après vaccination ne semblait pas excéder au départ celle attendue dans la population générale ; cependant, la réunion des observations à l’échelle de l’Union européenne a confirmé ce signal. Un lien de causalité entre la vaccination avec Vaxzevria et la survenue de thromboses en association avec une thrombocytopénie est depuis lors considéré comme plausible[15]. L’Agence européenne du médicament (EMA) a en conséquence réévalué le rapport bénéfices/risques de ce vaccin, en fonction de l’âge des personnes susceptibles de le recevoir et de la circulation virale[16].

De nombreux pays de l’Union européenne ont alors suspendu l’utilisation du vaccin, entachant durablement sa réputation[17]. Certains pays, à faible circulation virale, ont préféré exclure ce vaccin de leur campagne de vaccination : c’est le cas du Danemark[18]. D’autres ont choisi de le restreindre à certaines tranches d’âges en fonction du rapport bénéfices/risques : en France, la HAS a déconseillé son utilisation pour les personnes âgées de moins de 55 ans[19]. Cependant, le comité d’évaluation des risques en pharmacovigilance de l’EMA (Pharmacovigilance Risk Assessment Comittee, PRAC), auquel participe l’ANSM, estime que le rapport bénéfices/risques global reste largement positif pour tous les âges[20].

3.   La suspicion de myocardites associées aux vaccins à ARN chez les jeunes

Une suspicion de signal concernant l’apparition de myocardites[21] chez des jeunes, quelques jours après l’injection de vaccin ARN, est survenue en Israël[22] et aux États-Unis. Cette suspicion est toujours surveillée. Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis semblent néanmoins considérer qu’un lien avec le vaccin est probable[23], même s’il n’est pas encore confirmé.

En France, la survenue de ces effets est également surveillée de près. L’ANSM signalait des cas survenant principalement chez des hommes, avec un âge médian de 28 ans. Le comité de pharmacovigilance, dans son rapport publié mi-juin[24], signale retenir « l’hypothèse d’un rôle possible du vaccin Comirnaty dans la survenue des myocardites », mais n’a pu établir de lien de causalité avec certitude. Le même constat est fait au sujet du vaccin de Moderna.

4.   Bilan des effets secondaires détectés après la mise sur le marché des vaccins contre la Covid-19

Les données de pharmacovigilance des vaccins contre la Covid-19, et en particulier leurs effets secondaires sont librement accessibles sur le site de l’ANSM, régulièrement mis à jour[25].

En bref :

Les vaccins sont soumis à des règles strictes de mise sur le marché. La pharmacovigilance évalue en permanence le rapport bénéfices/risques des vaccins contre la Covid-19.

L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) est responsable de la pharmacovigilance en France, en lien avec l’Agence Européenne du Médicament (EMA). À l’échelle du territoire, l’ANSM s’appuie sur les Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) pour le suivi des effets indésirables de la vaccination.

L’ANSM et l’EMA ont pris en compte plusieurs signaux d’alerte de pharmacovigilance depuis le début de la campagne de vaccination, et ont éventuellement réévalué la balance bénéfices/risques d’un vaccin et les recommandations de son usage.

Les données collectées par l’ANSM en juin 2021 confirmaient la balance bénéfices/risques favorable de l’ensemble des vaccins utilisés en France dans les populations ciblées par la stratégie vaccinale.

 

Recommandation L’Office considère que la pharmacovigilance des vaccins contre la Covid est organisée de façon rigoureuse en France et en Europe. Il salue l’effort fourni par les autorités sanitaires pour autoriser rapidement leur mise sur le marché tout en respectant rigoureusement les règles de sécurité sanitaire.

 L’Office recommande donc de continuer à communiquer en toute transparence les données sur les effets secondaires indésirables et à informer clairement la population des risques associés. Il recommande aussi de poursuivre l’effort de simplification des procédures permettant de faire remonter des effets secondaires après vaccination.

 


  1  

II.   La vaccination contre la Covid-19 pour la population mineure

A.   La covid-19 chez la population mineure[26]

Afin d’estimer au mieux la pertinence de l’ouverture de la vaccination contre la Covid-19 à la population mineure, il apparaît important de rappeler dans un premier temps l’état des connaissances concernant l’épidémie de Covid-19 dans cette tranche de population.

1.   Conséquences de la pandémie sur les mineurs

a.   Conséquences liées à une contamination au SARS-CoV-2

D’après un rapport publié en août 2020 par le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC)[27], une faible proportion des cas de Covid-19 signalés concernait des enfants (moins de 5 %). De plus, ceux-ci présentent généralement une infection légère ou asymptomatique. D’après une étude publiée dans The Lancet Child & Adolescent Health, chez les enfants, uniquement 8 % des cas nécessitent un traitement en soins intensifs et moins de 1 % des cas diagnostiqués conduisent à un décès[28]. Ces taux sont d’ailleurs probablement surestimés en raison de l’importante asymptomaticité de la Covid-19 chez les enfants, empêchant de déceler l’intégralité des cas. Ainsi, les enfants ont représenté moins de 1 % des patients hospitalisés et des décès. Enfin, malgré les craintes initiales, et bien que plus contagieux, le variant Alpha (antérieurement dit « anglais ») n’a pas montré être proportionnellement plus dangereux pour les enfants que la souche initiale[29].

Tout comme les adultes, les enfants peuvent souffrir de symptômes persistants de la Covid plusieurs semaines, voire plusieurs mois, après leur infection (Covid long ou syndrome post-Covid)[30]. Bien que non létaux, ces symptômes peuvent avoir d’importantes répercussions sur la qualité de vie. Cependant, la part des individus concernés serait plus faible chez les enfants que chez les adultes. L’Office national de la statistique britannique (ONS) a estimé cette proportion entre 12,9 % et 14,5 % pour les enfants de 2 à 16 ans ayant contracté la Covid-19, contre 17,1 % à 26,8 % pour les plus de 18 ans[31].

Certains enfants infectés par le SARS-CoV-2 ont développé un syndrome inflammatoire multisystémique pédiatrique (abrévié PIMS ou MIS-C) à la suite de leur infection, entraînant notamment de la fièvre, des troubles gastro-intestinaux et des troubles du système cardiovasculaire. Entre le 1er mars 2020 et le 25 avril 2021, 501 enfants ont été concernés par un tel syndrome en France mais un lien avec la Covid-19 n’a pu être établi que pour 77 % d’entre eux[32]. Bien que le syndrome reste rare (moins de 3,5 cas pour 100 000 enfants), 43 % des enfants atteints ont dû effectuer un séjour en réanimation et 24 % en unité de soins critiques. Toutefois, un seul enfant parmi les 501 cas est décédé du fait du syndrome inflammatoire, ne modifiant donc pas la faible mortalité liée à la Covid-19 dans la population mineure.

b.   Conséquences indirectes liées à la pandémie

Si les enfants ont été relativement épargnés du point de vue sanitaire, la crise de la Covid-19 a aussi eu des effets indirects, notamment du fait des mesures prises pour endiguer la pandémie, comme l’a montré le rapport de la commission d’enquête de l’Assemblée nationale pour mesurer les effets de la crise du Covid-19 sur les enfants et la jeunesse[33]. En installant un climat anxiogène et en affectant profondément leur cadre de vie, la crise de la Covid-19 a eu un impact important sur la santé mentale des enfants et a conduit à une augmentation des troubles psychiques (anxiété, irritabilité, troubles du sommeil et de la concentration, etc.), ayant parfois des conséquences dramatiques (syndromes dépressifs, automutilations, troubles alimentaires, tentatives de suicide, etc.). De plus, la fermeture des établissements scolaires a porté préjudice à de nombreux élèves, particulièrement à ceux se trouvant déjà en difficulté, avec un recul des connaissances acquises et une augmentation du décrochage scolaire. Cette fermeture a en outre entravé la détection des violences faites aux enfants, qui ont connu une augmentation en raison du huis clos induit par le confinement.

Le rapport de la commission d’enquête précitée relève d’autres effets néfastes qu’a pu avoir la crise sur la population mineure. Comme pour le reste de la population, la crise sanitaire s’est traduite par des retards dans la prévention et le traitement d’autres pathologies, y compris l’administration des vaccins pédiatriques obligatoires. En sus de la sédentarité liée au confinement, l’arrêt de l’éducation physique et sportive pratiquée à l’école et des activités extrascolaires a conduit à une baisse de l’activité physique des mineurs, faisant peser un risque sur leur santé. Parallèlement, les mineurs ont vu leur usage des écrans augmenter de manière préoccupante, avec des risques de dépendance. Enfin, la fermeture des établissements scolaires a privé certains enfants en situation de précarité de leur « seul repas complet et équilibré de la journée ».

2.   Contagiosité des enfants atteints par la Covid-19

En raison des différences observées entre les enfants et les adultes contaminés par le SARS-CoV-2, la question de la contagiosité des enfants s’est rapidement posée, notamment afin de déterminer les décisions nécessaires au contrôle de la pandémie, en particulier concernant la fermeture des établissements scolaires. Si plusieurs études ont montré qu’il n’existait pas de différence significative de charge virale (quantité de virus présente chez l’individu) entre les enfants et les adultes[34], cet élément ne constitue pas l’unique déterminant de la transmission du virus, et, à l’heure actuelle, il n’existe pas de réel consensus scientifique quant à la contagiosité des enfants.

Diverses études ont montré une faible transmission du virus par les enfants[35]. En France, on peut en particulier citer l’étude du Pr Robert Cohen[36], qui a porté sur plus de 600 enfants de moins de 15 ans en région parisienne et a conclu à une faible contagiosité de ceux-ci, ainsi que celle du Pr Arnaud Fontanet[37], qui s’est intéressée à plus de 1 000 personnes reliées aux écoles primaires de Crépy-en-Valois (Oise) et a montré que les enfants sont infectés en milieu familial plutôt qu’à l’école et ne transmettent pas le virus aux autres enfants, aux enseignants et au reste du personnel des établissements scolaires.

En sens contraire, plusieurs études réalisées en Italie[38], aux États-Unis[39], en Inde[40] et en Pologne[41] témoignent de la contagiosité des jeunes enfants qui peuvent même être des « super-contaminateurs » d’après le ministère de la Santé israélien[42].

L’âge des enfants semble être un paramètre critique de leur contagiosité : si l’étude ComCor[43] souligne qu’« avoir un enfant scolarisé en primaire n’a pas été jusqu’à maintenant associé à un sur-risque d’infection pour les adultes vivant dans le même foyer », elle indique que ce sur-risque existe pour les parents d’enfants gardés par une assistante maternelle (+39 %), et pour ceux dont les enfants vont au collège (+27 %) et au lycée (+29 %). L’étude[7]  sur 661 personnes reliées à un lycée de Crépy-en-Valois, menée par le Pr Fontanet, n’aboutit pas au même résultat que celle portant sur les personnes reliées aux écoles primaires de cette même ville. Le taux d’attaque est supérieur pour les personnes ayant fréquenté le lycée (lycéens, professeurs et personnel) par rapport à l’ensemble des personnes testées, et les proches (parents et fratrie) des lycéens infectés ont eux aussi été plus touchés que les autres familles. La note du Conseil scientifique Covid-19 du 26 octobre 2020 indique à la fois que « les enfants âgés de 6 à 11 ans semblent moins susceptibles [au virus], et moins contagieux, comparés aux adultes » et que « les adolescents de 12 à 18 ans semblent avoir la même susceptibilité au virus et la même contagiosité vers leur entourage que les adultes »[44].

B.   La vaccination contre la Covid-19 de la population mineure

1.   Situation actuelle et pharmacovigilance

a.   Situation actuelle

Depuis plusieurs mois, divers essais cliniques ont été entrepris afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité des vaccins sur la population mineure. Parmi les essais arrivés à leur terme, le vaccin Pfizer-BioNTech a montré conduire à une immunité de 100 % pour des enfants âgés de 12 à 15 ans[45], tout comme le vaccin Moderna pour des enfants de 12 à 17 ans[46], avec dans ces deux cas une bonne tolérance et des effets secondaires similaires à ceux observés chez les adultes. Ainsi, la vaccination des mineurs âgés de plus de 12 ans a notamment été ouverte en mai dernier au Canada et aux États-Unis, avec le vaccin Pfizer-BioNTech.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) a pour sa part approuvé le 28 mai dernier la demande d’extension du vaccin Pfizer-BioNTech pour les enfants âgés de 12 à 15 ans[47]. Les autorités françaises ont ouvert la vaccination aux 12-18 ans avec le vaccin Pfizer-BioNTech à partir du 15 juin (ce vaccin était jusqu’alors uniquement disponible pour les adolescents de plus de 16 ans présentant une pathologie à très haut risque de forme grave de Covid-19 ou proches de personnes immunodéprimées). En Europe, l’Italie a ouvert la vaccination à cette même tranche d’âge à partir du 3 juin, tandis que l’Allemagne l’a fait le 7 juin. L’Espagne envisage une ouverture « avant la rentrée scolaire ».

b.   Pharmacovigilance

Étant donné que les mineurs sont moins susceptibles de faire des formes graves, le rapport bénéfices/risques de la vaccination est moindre pour eux que pour les tranches d’âge supérieures ; il pourrait aussi être diminué s’il existait une plus grande susceptibilité de cette population à développer des effets secondaires après une vaccination. En France, seul un petit nombre d’adolescents de 16 à 18 ans s’est vu administrer le vaccin et aucun signal de pharmacovigilance n’a pour l’heure émergé. Aux États-Unis, où plus de 2 millions d’adolescents de plus de 12 ans ont reçu le vaccin, les Centres de prévention et de lutte contre les maladies (CDC) suspectent un lien entre l’apparition de myocardites (inflammation du muscle cardiaque, pathologie qui est généralement bien traitée) et la vaccination chez les plus de 16 ans et les jeunes adultes, sans que le lien ne soit avéré pour le moment – les CDC préconisent d’ailleurs de poursuivre la vaccination des enfants âgés de 12 ans et plus[48]. L’essai de phase III du vaccin Pfizer-BioNTech conduit chez les enfants, ayant permis de montrer l’efficacité de celui-ci dans cette population, n’a été effectué que sur 2 260 enfants, 1 131 d’entre eux ayant effectivement reçu une dose. Ces effectifs relativement faibles par rapport à ceux des essais réalisés chez les adultes ne permettent pas de révéler des effets indésirables graves qui seraient peu fréquents.

2.   Bénéfices apportés par la vaccination

a.   Bénéfices individuels

Les bénéfices individuels qui seraient apportés par la vaccination des enfants sont à la fois directs et indirects, en lien avec les conséquences de la pandémie décrites précédemment. Certes les risques que fait peser l’exposition des enfants au SARS-CoV-2 ne conduisent qu’à des bénéfices individuels directs faibles – mais existants – de la vaccination, mais celle-ci permettrait de réduire tous les impacts négatifs indirects que font peser la pandémie et l’isolement social sur les mineurs, qui sont pour leur part bien plus considérables.

b.   Bénéfices collectifs

La contagiosité des adolescents semblant similaire à celle des adultes, la vaccination des 12-18 ans pourrait permettre de réduire la circulation du virus et notamment son transfert à des tranches d'âges plus susceptibles de faire des formes graves. Contenir la circulation du virus est primordial pour limiter l'apparition de nouveaux variants, contre lesquels les vaccins pourraient s'avérer moins efficaces. Ainsi, vacciner les adolescents a un réel bénéfice collectif pour l’ensemble de la société.

Du fait de l’émergence de nouveaux variants plus contagieux que la souche initiale, l’estimation de la part de la population devant être vaccinée pour atteindre l’immunité collective est passée d’environ 60 % à 70 %[49]. Cette proportion peut être estimée par le calcul d’ordre de grandeur suivant[50] : la population mineure représentant environ 20 % de la population totale en France[51], il apparaît difficile d’atteindre le taux cible de 70 % grâce à la vaccination de la seule population adulte : il faudrait que plus de 90 % des adultes soient vaccinés, alors que, par exemple, le taux de vaccination des adultes de plus de 75 ans (éligibles depuis le 18 janvier) semble plafonner à 80 %. En outre, une part non négligeable de Français continue de n’envisager « probablement » ou « certainement » pas se faire vacciner contre la Covid-19 (environ 22 % pour chacune de ces catégories[52]). La vaccination des adolescents semble donc nécessaire à l’atteinte de l’immunité collective.

3.   Pertinence et déploiement

a.   Pertinence

Le Comité consultatif national d’éthique (CCNE) s’est interrogé sur la rapidité de l’ouverture de la vaccination à la population mineure, en soulignant un intérêt individuel limité et le manque de données sur la sécurité du vaccin dans cette tranche d’âge[53]. En effet, la vaccination des Français de 18 à 55 ans sans comorbidités (représentant une partie non négligeable de la population) n’ayant été ouverte que deux semaines avant l’élargissement aux mineurs de 12 à 18 ans, il est apparu au CCNE que cette décision aurait pu être prise plus tardivement, donc sur la base de données consolidées quant à l’innocuité du vaccin. Néanmoins, cette ouverture anticipée devrait améliorer la couverture vaccinale avant la rentrée scolaire de septembre 2021 et réduire ainsi les tensions sur les collèges et lycées.

Le CCNE s’est également interrogé sur le caractère éthique « de faire porter aux mineurs la responsabilité, en termes de bénéfice collectif, du refus de la vaccination (ou de la difficulté d’y accéder) d'une partie de la population adulte ». Pour le professeur Alain Fischer il ne s’agit pas de vacciner les adolescents à la place des adultes mais en plus des adultes, la seule vaccination de ces derniers ne permettant pas d’atteindre l’immunité collective. Il considère que les adolescents faisant partie de la population générale, il n’y a pas de raison de ne pas les intégrer dans une réflexion politique commune, si tant est que les risques soient acceptables, ce qui semble être le cas.

On peut s’interroger sur la pertinence de vacciner les adolescents français, avec un bénéfice essentiellement indirect, alors que de fortes inégalités vaccinales persistent à l’échelle mondiale : les populations à risque de nombreux pays n’ont pas encore pu accéder à la vaccination[54]. Le directeur général de l’Organisation mondiale de la santé, Tedros Adhanom Ghebreyesus, a d’ailleurs appelé à augmenter les dons de doses à l’initiative COVAX, afin de vacciner prioritairement les individus fragiles et exposés des pays à faible ou moyen revenu plutôt que la population mineure des pays développés[55].

Il faut à cet égard noter que, d’après le rapport du Conseil d’orientation de la stratégie vaccinale du 30 avril 2021[56], la vaccination des 12-18 ans pourrait ne pas suffire à atteindre l’immunité collective, notamment si le variant Delta (antérieurement dit « indien »), plus contagieux encore que le variant Alpha, devenait prédominant en France. En raison de la moins grande contagiosité présumée des enfants de moins de 12 ans, leur vaccination (pour laquelle aucun essai clinique n’a été conduit pour le moment) pourrait n’avoir qu’un effet modeste sur la circulation du virus. Il est alors légitime de s’interroger sur le souhait d’aspirer à une disparition totale de la circulation du virus en France, qui semble difficile à atteindre, et n’empêchera pas le virus de circuler – et donc de muter – dans d’autres régions du monde.

b.   Déploiement

Les bénéfices individuels, plus faibles que pour les tranches d’âge supérieures et majoritairement indirects, pourraient conduire à une faible adhésion vaccinale des adolescents. Il apparaît alors primordial de déployer des campagnes d'information concernant la vaccination contre la Covid-19 en direction des adolescents et de leurs parents pour qu’ils comprennent les enjeux de cette décision, étant entendu que la capacité des adolescents à bien apprécier ces enjeux évolue avec l’âge.

Il serait très opportun de proposer cette vaccination dans le cadre scolaire, notamment pour toucher toutes les catégories sociales. Cependant, la médecine scolaire souffre d’un important manque d’effectifs (moins de 1 000 médecins et moins de 8 000 infirmiers pour l’ensemble du territoire), et peine déjà à accomplir ses missions ; il sera donc probablement nécessaire de monter des équipes mobiles extérieures pour venir réaliser des campagnes de vaccination dans les établissements. L’importante mobilisation du corps médical pour la vaccination des adultes contre la Covid-19 laisse présager une bonne faisabilité de cette option, qui nécessitera néanmoins d’être organisée en amont. À défaut, il pourra être envisagé d’accompagner les élèves volontaires au centre de vaccination le plus proche.

Enfin, en raison des excellentes réponses immunitaires induites chez les mineurs, le Conseil d’orientation de la stratégie vaccinale a recommandé la conduite d’études cliniques évaluant l’immunogénicité et l’efficacité des vaccins chez les adolescents avec l’administration d’une seule dose[57]. Dans l’attente des résultats de ces études, les adolescents étant particulièrement susceptibles de présenter des formes asymptomatiques de la Covid-19, il pourrait être intéressant de systématiser la réalisation d’un dépistage sérologique lors de la première vaccination des mineurs afin d’éviter l’injection de la seconde dose de vaccin dans le cas où un antécédent de Covid-19 serait découvert. Cette stratégie, recommandée par la HAS, est d’ailleurs actuellement en cours d'évaluation pour les adultes dans certains centres de vaccination[58].

 

En bref :

Les données disponibles montrent à la fois l’efficacité et – du moins à l’heure actuelle – l’innocuité de la vaccination contre la Covid-19 des personnes non adultes. L’intérêt et la temporalité de la vaccination sont cependant plus sujets à débat pour cette tranche d’âge que pour les adultes. En effet, les adolescents sont moins susceptibles de faire des formes graves de la Covid-19 et le bénéfice direct de la vaccination est donc plus faible pour eux que pour les adultes. D’un autre côté, ils ne sont pas épargnés par la crise, qui les affecte en particulier de manière indirecte ; de plus, leur vaccination apporterait un bénéfice collectif à l’échelle de toute la société en diminuant la circulation du virus.

C’est pourquoi la balance bénéfices/risques doit faire l’objet d’une attention soutenue. Un suivi strict de la pharmacovigilance devra être réalisé et tout effet secondaire étudié avec rigueur. Le déploiement de la vaccination devra en outre s’accompagner de campagnes d'information spécifiques destinées à cette population et être organisé dans le cadre scolaire, pour que toutes les catégories sociales puissent en bénéficier.

Enfin, la vaccination des adolescents ne doit pas se substituer à celle du reste de la population : il est particulièrement nécessaire d’encourager la vaccination des adultes n’ayant pas pu – ou voulu – y recourir ainsi que de faciliter la vaccination des personnes fragiles ou exposées des pays à faible ou moyen revenu.

 

Recommandation Encourager la vaccination des adultes, notamment des plus à risque, contre la Covid-19 afin de ne pas voir leur couverture vaccinale stagner à des niveaux non satisfaisants.

Recommandation Poursuivre la vaccination des mineurs contre la Covid-19 tout en réalisant un suivi strict de la pharmacovigilance.

Recommandation Systématiser la réalisation d’un dépistage sérologique lors de la première vaccination pour les adolescents afin d’éviter l’injection de la seconde dose de vaccin dans le cas où un antécédent de Covid-19 serait découvert.

Recommandation Déployer des campagnes d'information adaptées à la population mineure pour les renseigner sur la vaccination contre la Covid-19.

Recommandation Prévoir de mettre en place des campagnes de vaccination contre la Covid-19 dans le cadre scolaire à partir de l’automne 2021.

Recommandation Déployer une politique ambitieuse de dons de doses pour permettre en parallèle la vaccination des populations à risque des pays n’ayant pour l’instant pas accès à la vaccination contre la Covid-19.

 

 


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III.   la levée des brevets relatifs aux vaccins contre la Covid‑19

M. Ronan Le Gleut, sénateur, s’est joint aux rapporteurs pour les travaux présentés dans ce chapitre.

A.   Éléments fondamentaux relatifs à la protection de la propriété intellectuelle en matière de produits de santé

1.   Le brevet, un monopole temporaire d’exploitation

Les brevets permettent de protéger une invention en conférant un droit d’exploitation à son auteur, tout en interdisant temporairement cette exploitation à un tiers, ou du moins sans l’assentiment du titulaire du droit. Le monopole d’exploitation qui en découle incite à l’innovation et permet à l’auteur de l’invention d’amortir les coûts engagés pour son développement.

Le cas de l’industrie pharmaceutique est particulier : les étapes de recherche, de développement et de certification des produits qu’elle met au point sont particulièrement longues, risquées et coûteuses[59], notamment au regard des coûts de production ensuite nécessaires. Aussi, la protection décernée par les brevets est primordiale pour assurer la rentabilité de l’innovation qui, dans le domaine médical, est essentielle. Pour ces raisons, la durée des brevets applicables aux produits de santé peut être étendue à 25 ans et 6 mois, au lieu de 20 ans dans le cadre général.

2.   Les assouplissements apportés dans le cadre de l’OMC

Signé en 1994, l’Accord de Marrakech, qui a institué l'Organisation mondiale du commerce (OMC)[60], a défini les modalités de régulation du commerce international. Annexé à ce texte fondateur, l’Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce (ADPIC)[61] a instauré un cadre de protection minimal pour la propriété intellectuelle, avec des dispositions relatives aux brevets mais aussi aux droits d'auteur, aux marques de fabrique, aux indications géographiques, aux dessins industriels, etc. Cet accord stipule dans son article 7 que la protection et le respect des droits de propriété intellectuelle contribuent « à la promotion de l'innovation technologique et au transfert et à la diffusion de la technologie, à l'avantage mutuel de ceux qui génèrent et de ceux qui utilisent des connaissances techniques », et ce « d'une manière propice au bien-être social et économique ».

Cet accord comporte un certain nombre de dispositions spécifiques pour les droits de propriété intellectuelle en matière de médicaments. Parmi celles-ci, la possibilité de contourner les brevets via un dispositif de licence obligatoire est prévue : en cas d’urgence nationale ou de pratiques anticoncurrentielles (prix prohibitif ou rationnement du marché), une entreprise peut être habilitée par son gouvernement à produire et commercialiser un médicament pourtant breveté. La portée et la durée de la licence obligatoire sont strictement limitées et le titulaire du brevet doit recevoir une « rémunération adéquate » à titre de compensation. Les États membres de l’OMC sont libres d’octroyer ces licences obligatoires, l’Accord laissant à chaque pays la faculté d’apprécier les situations dans lesquelles il peut y recourir.

Lors de la Conférence ministérielle de l’OMC du 14 novembre 2001, une déclaration clarifiant les relations entre l’Accord sur les ADPIC et les politiques de santé publique a été signée[62]. Tout en réaffirmant que « chaque Membre a le droit de déterminer ce qui constitue une situation d’urgence nationale ou d’autres circonstances d’extrême urgence », elle précise que « les crises dans le domaine de la santé publique y compris celles qui sont liées au VIH/SIDA, à la tuberculose, au paludisme et d’autres épidémies, peuvent représenter une situation d’urgence nationale ou d’autres circonstances d’extrême urgence ». À la suite de cette déclaration et de négociations subséquentes, une décision du Conseil général de l’OMC du 30 août 2003[63] a autorisé un pays à demander à une entreprise installée dans un pays tiers de produire et d’exporter vers son territoire la copie d’un médicament breveté, alors que l’Accord initial stipulait que l’utilisation d’une licence obligatoire devait concerner principalement l’approvisionnement du marché intérieur du pays l’ayant accordée. L’objectif de cette décision était de pallier les faibles capacités industrielles des pays émergents, qui limitent leur possibilité de recourir au mécanisme des licences obligatoires, et par conséquent leur accès à certaines solutions thérapeutiques. Cette possibilité a alors notamment été exploitée pour la production des antirétroviraux utilisés dans les trithérapies contre le VIH, les prix du marché excluant de nombreux patients.

B.   Cas de la crise sanitaire actuelle

1.   Une crise sans précédent dont la vaccination est la seule issue

La pandémie de la Covid-19 est indéniablement d’une ampleur sans précédent : outre les millions de morts enregistrés à travers le monde, la crise sanitaire a perturbé l’ensemble de la société. Le confinement des populations et la mise à l’arrêt de pans entiers des économies ont eu – et vont continuer d’avoir – de multiples répercussions à l’échelle mondiale. Du point de vue économique, le Fonds monétaire international (FMI) a estimé que le PIB mondial s’était contracté de 3,3 % en 2020[64] et que le coût total de la crise pourrait atteindre 22 000 milliards de dollars[65].

Grâce à des investissements considérables et à une mobilisation remarquable de nombreux acteurs publics et privés, de très nombreux projets de vaccin contre la Covid-19 ont rapidement vu le jour et plusieurs d’entre eux sont aujourd’hui commercialisés. Cette prouesse technologique, encore inédite dans l’histoire vaccinale, a constitué une source d’espoir pour l’ensemble de la population mondiale en laissant entrevoir une sortie de crise, les vaccins offrant une approche particulièrement peu coûteuse et efficace[66].

Les pays ayant eu accès aux vaccins dès leur autorisation réglementaire, et capables de mettre en place des campagnes de vaccination massive, ont aujourd’hui atteint une importante couverture vaccinale, permettant un recul de la pandémie de la Covid-19 sur leur territoire. En outre, et malgré les craintes initiales, les vaccins actuellement disponibles ont conservé une bonne efficacité vis-à-vis des variants en circulation[67].

2.   De fortes inégalités vaccinales

Néanmoins, et en dépit de ces résultats encourageants, il existe de profondes inégalités d’accès aux vaccins entre les différents pays du monde. D’après les données de l'UNICEF, 86 % des doses administrées dans le monde jusqu'au 30 mars l'ont été à des personnes vivant dans des pays à revenu élevé ou moyen supérieur, tandis que seulement 0,1 % des vaccins ont été administrés à des personnes vivant dans les pays les plus pauvres[68].

Bien que l’initiative COVAX ait pour but d'assurer un accès équitable à la vaccination contre la Covid-19 via des dons de doses aux pays les plus défavorisés, elle ne permet pas pour l’instant de corriger ces disparités. Les pays développés ont donné la priorité à leur propre population, allant parfois jusqu’à restreindre les exportations de doses de vaccin ou d’intrants nécessaires à leur fabrication.

Outre les conséquences sanitaires et sociales que cette iniquité fait peser sur les pays les moins développés, manquant par ailleurs d’infrastructures sanitaires, la circulation du virus sur leur sol fait peser le risque de voir apparaître de nouvelles mutations contre lesquelles les vaccins existants seraient inefficaces, laissant le monde entier exposé. Par ailleurs, la Chambre de commerce internationale a estimé que les pertes économiques liées aux inégalités vaccinales pourraient atteindre 9 200 milliards de dollars[69] dont une partie serait portée par les pays développés – leur population étant pourtant largement vaccinée –, du fait de l’étroite connexion de ces économies avec celles des pays en développement.

C.   La levée des brevets EST-ELLE une solution pour vacciner la population mondiale ?

1.   Plusieurs pays proposent de lever les brevets

Il apparaît donc primordial de mettre en place des dispositifs permettant un accès rapide et équitable aux technologies de lutte contre la pandémie, parmi lesquelles figurent prioritairement les vaccins. Dans cette perspective, l’Afrique du Sud et l’Inde ont saisi l’Organisation mondiale du commerce d’une demande de dérogation temporaire à certaines dispositions de l’Accord sur les ADPIC[70], jugeant les flexibilités offertes par cet accord insuffisantes pour atteindre l’objectif de la lutte contre la Covid-19. Cette demande a été soutenue par de nombreux pays du monde dont récemment les États-Unis[71].

2.   Les brevets : un obstacle parmi d’autres à une production accrue de vaccins

L’impact qu’aurait une levée des brevets sur la production mondiale des vaccins est cependant controversé, ceux-ci ne constituant pas l’unique obstacle à une augmentation de la production.

a.   Des procédés de fabrication complexes nécessitant un transfert de technologie

Tout d’abord, les brevets ne contiennent qu’un nombre limité d’indications concernant les procédés de fabrication ; or, fabriquer un vaccin est plus complexe qu’un médicament classique issu d’une molécule chimique. De par leur nature de médicament biologique, les vaccins présentent une variabilité intrinsèque les rendant particulièrement complexes à copier[72]. Pour contenir d’éventuels problèmes de reproductibilité ou de contamination, il est nécessaire de disposer d’un savoir-faire spécifique ainsi que d’équipements de pointe (exigences encore plus nécessaires pour une technologie nouvelle comme les vaccins à ARN messager). En outre, comme tout médicament, les vaccins contiennent, en plus du principe actif, des excipients nécessaires à leur formulation, qui, s’ils ne sont pas décrits pas les brevets, sont indispensables.

Ainsi, en l’absence de transfert de technologie pour transmettre ce savoir-faire, une levée des brevets pourrait n’avoir qu’un impact négligeable sur la production mondiale de vaccins. L’entreprise états-unienne Moderna a notamment pris l’engagement dès octobre 2020 de ne pas opposer ses brevets pendant la pandémie de la Covid-19[73], prouvant l’aspect non décisif de ce seul élément. Or, s’il est possible légalement de contraindre à la levée des brevets, il n’existe aucun moyen d’astreindre les laboratoires qui en sont détenteurs de procéder à un transfert de technologie qui relève du secret des affaires.

C’est pourquoi, pour certains experts, le recours aux licences volontaires permettant une confiance réciproque devrait être préférée à la levée des brevets, qui, en n’offrant aucune rémunération au détenteur du brevet, n’encouragerait pas les laboratoires à réaliser un transfert de technologie. Cependant, puisqu’il ne peut résulter que d’une négociation, l’octroi de licences volontaires peut s’avérer à la fois long et complexe, particulièrement pour certains pays moins favorisés[74]. Aussi, pour simplifier et accélérer l’accès aux licences volontaires, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a lancé avec divers partenaires le Groupement d’accès aux technologies contre la Covid-19 (Covid-19 Technology Access Pool, C-TAP) dès mai 2020. Cette initiative a pour objectif de rendre largement accessibles les différents moyens de lutte contre la Covid-19 (traitements, vaccins, tests et autres technologies) en sollicitant des licences volontaires auprès des titulaires des brevets pour ensuite agir comme un guichet unique de diffusion de ces licences. En plus de faciliter l’accès aux licences volontaires, cette mutualisation des négociations vise à assurer un prix de redevance raisonnable à tous les façonniers (compensé pour le détenteur du brevet par un volume accru de demandes). Cette initiative avait par le passé montré son efficacité pour les traitements contre le VIH, l'hépatite C et la tuberculose[75]. Cependant, un an après sa création, aucune contribution n’a été enregistrée dans le cadre de la Covid-19[76]. Bien que, par ailleurs, divers contrats aient pu être passés de manière bilatérale[77], on peut constater que ceux-ci n’ont pour l’instant pas permis de répondre à la demande mondiale de vaccins.

b.   Des matières premières qui pourraient être limitantes

La fabrication des vaccins s’inscrit dans une chaîne logistique complexe. Ainsi, les matières premières nécessaires à leur fabrication pourraient elles aussi être un facteur de retard ou de blocage[78] (à titre d’exemple, le vaccin Pfizer/BioNTech nécessite 280 intrants provenant de 19 pays[79]), tout comme les capacités d’enflaconnage final. Cela est particulièrement vrai pour les vaccins à ARN messager – premiers à avoir été commercialisés – pour lesquels peu d’installations sont capables aujourd’hui de produire l’ARN et les nanoparticules lipidiques nécessaires à sa protection à l’échelle industrielle. Ces difficultés d’approvisionnement en matières premières ont été soulignées par Tedros Adhanom Ghebreyesus, directeur général de l’OMS[80], et Stéphane Bancel, PDG de Moderna, qui affirmait être sous tension le 23 avril 2021[81].

Face à l’importance et l’urgence de la lutte contre la pandémie, les capacités de production de matières premières critiques pourraient être augmentées parallèlement à celles des vaccins. En effet, même dans le cadre d’un contrat de fabrication, déployer une nouvelle chaîne de production d’un vaccin est un processus long (création ou transformation de locaux, qualification du matériel, formation du personnel, etc.), ce qui permet d’anticiper les futurs besoins en matières premières et éventuellement adapter l’offre à la demande. Les capacités d’enflaconnage ont d’ailleurs été augmentées pour pouvoir répondre à la demande sans risquer d’entraîner des pertes ou des retards quant à l’accès à d’autres médicaments. Par exemple, l’entreprise Delpharm a créé une nouvelle chaîne de production pour conditionner des doses de vaccin Pfizer/BioNTech dans son unité de Saint-Rémy-sur-Avre[82], tout comme Recipharm dans son usine de Monts pour Moderna[83].

On peut noter que la limitation de l’accès aux matières n’est pas inhérente à une levée des brevets mais directement liée à l’accroissement de la production de vaccins. Elle sera donc un obstacle quelle que soit la solution choisie pour réaliser cette augmentation de la production.

3.   Désaccords sur la légitimité de la levée des brevets

S’il n’y a pas de consensus sur le fait qu’une levée des brevets relatifs aux vaccins contre la Covid-19 pourrait améliorer l’approvisionnement mondial en vaccins, tant au regard de son volume global que de sa répartition entre pays, il existe aussi des désaccords sur la légitimité d’une telle décision.

Les défenseurs d’un maintien des brevets considèrent qu’une levée de la propriété intellectuelle aurait d’importantes répercussions négatives sur l’innovation. Cela pourrait notamment freiner les efforts en cours sur les candidats vaccins, actuellement en phases préclinique ou clinique, qui pourraient pourtant à la fois être utiles face à de nouveaux variants et ne pas créer de nouvelles tensions sur les matières premières s’ils nécessitaient des intrants différents. Une telle décision risquerait aussi, pour ces défenseurs des brevets, de freiner la recherche de vaccins et de traitements dans le cadre de nouvelles pandémies émergentes. Or ces travaux de recherche présentent déjà un risque financier important : par exemple, la maladie peut disparaître avant l’aboutissement des recherches et la commercialisation d’un produit, conduisant à une perte sèche pour l’entreprise (comme pour le SARS en 2001 et Ebola en 2014[84]). Enfin, on peut signaler que les vaccins reposant sur la technologie de l’ARN messager représentent le premier retour sur investissement pour Moderna et BioNTech, qui ont investi depuis plusieurs années dans cette nouvelle voie de recherche.

À l’inverse, pour les partisans d’une levée des brevets, la participation non négligeable au financement de la recherche par des sources publiques et des organisations à but non lucratif[85], notamment pour la conduite d’essais cliniques ou grâce à des garanties de marché, légitime cette décision. Il est aussi avancé que ces recherches ont été menées à partir d’études fondamentales, réalisées avant et pendant la crise par des laboratoires publics. L’importante quantité de doses nécessaires pour atteindre une couverture vaccinale mondiale promet de plus une perspective de bénéfices importants pour les laboratoires[86], compensant largement les investissements réalisés, si bien d’ailleurs qu’AstraZeneca et Johnson&Johnson se sont engagés à vendre, du moins dans un premier temps, leurs vaccins à prix coûtant[87]. Enfin, certains se montrent plus critiques envers le système des brevets qui, selon eux, ne garantit plus la commercialisation d’innovations majeures : l’augmentation du nombre de brevets déposés ces dernières années s’explique en partie par le repositionnement de médicaments et cache en réalité une baisse du nombre de nouvelles molécules commercialisées[88].

4.   État actuel des discussions

En mai 2021, l’Inde et l’Afrique du Sud ont soumis une demande révisée de leur proposition de dérogation à certaines dispositions de l’Accord sur les ADPIC, coparrainée par plus de 60 délégations[89]. Les modifications prennent en compte les observations reçues reprochant notamment une couverture trop large et l’absence de durée déterminée de la demande de dérogation. Cette nouvelle proposition a été examinée lors d’un Conseil des ADPIC à l’OMC les 8 et 9 juin 2021.

En amont de cette rencontre, l’Union européenne (UE), premier fournisseur mondial de vaccins contre la Covid-19[90], a fourni une proposition alternative[91]. Si l’UE indique que « des efforts mondiaux concertés sont nécessaires pour que tous les habitants de tous les pays puissent avoir accès dès que possible à des vaccins et à des produits thérapeutiques contre la Covid-19 qui soient sûrs et efficaces », elle souligne le rôle « essentiel » de la propriété intellectuelle qui a montré sa valeur pour « stimuler et […] récompenser la recherche et l'innovation ». Ainsi, cette proposition n’envisage pas une levée des brevets mais présente des clarifications et des facilitations pour l’octroi de licences obligatoires. L’Union européenne souhaite que le caractère d’urgence de la pandémie soit reconnu par tous les membres de l’OMC, ce qui leur permettrait d’utiliser le mécanisme des licences obligatoires sans avoir à tenter de négocier une licence volontaire avec le titulaire du brevet. En outre, elle souhaite que la rémunération des détenteurs du brevet, prévue dans le cadre des licences obligatoires, soit raisonnable afin de permettre la production de vaccins à un prix abordable pour les pays à revenu faible ou intermédiaire. Enfin, elle propose que les membres exportateurs utilisant des licences obligatoires puissent communiquer en une seule notification la liste de tous les membres importateurs et aient la possibilité d’inclure comme bénéficiaires les initiatives internationales conjointes (tel COVAX), qui seraient ensuite libres de fournir des doses de vaccin à tous les pays admissibles selon l’Accord sur les ADPIC.

Afin d’aboutir aussi vite que possible à un accès équitable aux technologies de lutte contre la pandémie, l’initiative portée par l’Union européenne inclut d’autres éléments, ne relevant pas de la propriété intellectuelle (et donc du Conseil des ADPIC). Elle souhaite que les mesures restrictives liées à l'exportation d’intrants ou de doses de vaccin soient les plus limitées possible, et ne soient mises en place que de manière ciblée, transparente, proportionnée et temporaire. Elle appelle en outre les membres de l'OMC à prendre des mesures de soutien à l'expansion de la production de vaccins contre la Covid-19, notamment par l’intermédiaire de subventions, en encourageant les fabricants de vaccins à accroître leur production mais en participant aussi au développement des capacités de production et des compétences dans les pays actuellement dépendants des importations.

En ce qui concerne la position française, le Président Emmanuel Macron considère que les vaccins doivent être un « bien public mondial »[92]. À cet égard, la France a pris la décision de doubler ses objectifs de dons de doses et travaille au développement d’usines de vaccins dans des pays émergents. Comme l’Union européenne, la France est favorable à ce que les restrictions d’exportations d’intrants et de doses de vaccins soient limitées. Au sujet de la propriété intellectuelle, le responsable de la task force vaccins rattachée à la Ministre déléguée à l'industrie, a souligné que les flexibilités permises par l’Accord sur les ADPIC étaient légitimes et devaient être pleinement utilisées.

À l’issue du Conseil des ADPIC des 8 et 9 juin 2021, les membres de l’OMC, convaincus par la nécessité de permettre aussi vite que possible un accès équitable aux technologies de lutte contre la pandémie, sont entrés en négociations dans le but de parvenir à un compromis, idéalement avant le Conseil général de l’OMC prévu les 27 et 28 juillet 2021.

 

En bref :

Le cadre de la propriété intellectuelle des vaccins contre la Covid-19 fait l’objet de débats au niveau international. L’objectif d’un accès équitable de tous les pays aux vaccins fait consensus, même s’il existe des désaccords sur l’utilité et la légitimité de « lever les brevets » pour y parvenir.

Divers mécanismes juridiques sont envisageables. Plusieurs pays ont demandé à l’OMC d’encourager l’octroi de licences volontaires car l’accord du titulaire du brevet facilite le transfert de technologie qui est en tout état de cause nécessaire, tout en rémunérant l’innovation. Le dispositif de guichet unique mis en place par l’OMS paraît à cet égard prometteur.

Le recours aux licences obligatoires, d’ores et déjà prévu dans le cadre de l’OMC, ne doit pas être vu comme illégitime lorsque les négociations pour un accord de licence volontaire échouent. Cette possibilité peut évidemment être un argument lors de ces négociations.

La « levée des brevets », quant à elle, bien que soumise au débat à l’OMC via la demande de dérogation à certaines dispositions de l’Accord sur les ADPIC présentée par l’Inde et l’Afrique du sud en octobre 2020 puis en mai 2021, n’apparait pas comme une réelle solution devant les réticences de certains États membres.

Quel que soit le mécanisme qui pourrait être mis en œuvre, certains prérequis subsistent : les pouvoirs publics devront identifier les entreprises susceptibles de produire des vaccins et les accompagner dans cette démarche ; il faudra augmenter parallèlement les capacités de production des intrants critiques et empêcher toute restriction d’exportation les concernant, afin d’éviter une pénurie ; les organismes locaux de contrôle devront être particulièrement vigilants vis-à-vis des nouvelles chaînes de production pour éviter le risque de vaccins « sous-standards » pouvant créer des dangers sanitaires.

L’augmentation des capacités de production n’apportera une solution qu’à moyen terme. Les efforts entrepris à cette fin devront donc être accompagnés d’une politique ambitieuse de don de doses afin de vacciner au plus vite les personnes fragiles et exposées dans les pays jusqu’ici insuffisamment dotés.

 

Recommandation La France doit œuvrer, au sein de l’OMC : à favoriser l’usage aussi large que possible des possibilités d’ores et déjà offertes par l’Accord sur les ADPIC ; à conforter le dispositif Covid-19 Technology Access Pool pour faciliter la conclusion d’accords de licences volontaires ; à prévenir les mesures de restriction aux exportations de vaccins ou de leurs intrants.

Recommandation La France doit parallèlement œuvrer à ce que tous les pays puissent accéder rapidement à la vaccination contre la Covid-19, notamment en apportant une contribution ambitieuse aux initiatives visant à donner des doses aux pays n’ayant toujours qu’un accès réduit à la vaccination contre la Covid-19, en confortant leurs infrastructures sanitaires et en apportant un soutien aux autorités sanitaires locales chargées de contrôler les chaînes de production pour éviter le risque de produits « sous-standards ».

 

 


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IV.   Le suivi des variants du Sars-cov-2

Après plusieurs mois de pandémie, et alors que de nombreux pays pensaient avoir réussi à contrôler la diffusion du SARS-CoV-2 sur leur territoire, de nouveaux variants sont apparus, modifiant la dynamique de l’épidémie. En Europe, le variant dit « britannique » a notamment causé la vague automnale et hivernale.

L’apparition des nouveaux variants a nécessité d’évaluer rapidement leur potentiel de transmission et de pathogénicité par rapport aux souches en circulation. Des expériences en laboratoire ont pu être rapidement menées, par exemple dans le but de tester leur potentiel d’échappement immunitaire. Cependant, l’évaluation de leur impact en conditions réelles a été rendue difficile par leur diffusion dans des contextes sanitaires différents de celui de la France, comme au Brésil et en Inde.

Les autorités sanitaires ont dû s’adapter à l’émergence de variants préoccupants et ajuster la gestion de la pandémie, tant au niveau local que national.

A.   les variants du sars-cov-2

1.   La mutation, seule possibilité de survie du virus

On appelle variant une souche du virus qui se distingue du virus originel par des mutations dans sa séquence génétique. Ces mutations surviennent lors de la réplication – copie du génome – du virus dans les cellules de l’hôte qu’il infecte, étape nécessaire à la production de nouvelles particules virales. Cette copie est assurée par une enzyme ARN polymérase virale, qui a une fidélité assez faible (elle commet régulièrement des erreurs)[93]. La surveillance du SARS-CoV-2 à l’échelle mondiale permet d’observer l’émergence d’environ un à deux variants toutes les deux à quatre semaines.

Les mutations peuvent survenir de façon aléatoire dans la totalité de la séquence génétique du virus. Certaines sont susceptibles de conférer des avantages au virus, qui peut se répandre plus rapidement dans la population. La rapidité de cette diffusion dépend certes des caractéristiques acquises grâce à la mutation, mais aussi du comportement des hôtes qui la transmettent, notamment au regard de l’observance plus ou moins stricte des gestes barrière et du déploiement plus ou moins rapide de la vaccination.

Plusieurs facteurs favorisent l’apparition de variants susceptibles d’avoir un impact épidémique :

-          une activité épidémique intense, un grand nombre de personnes infectées produisant à due proportion un grand nombre de particules virales ;

-          le contexte spécifique des personnes immunodéprimées, chez qui le système immunitaire ne combat pas efficacement l’infection : le virus continue alors de se répliquer dans l’organisme pendant un temps inhabituellement long ;

-         la pression de sélection exercée sur le virus, chez les personnes immunisées (naturellement ou par la vaccination), ou par le système immunitaire défaillant des personnes immunodéprimées : des variants plus à même d’échapper à la réponse immunitaire sont susceptibles d’être sélectionnés de ce fait.

Certaines mutations identiques apparaissent de façon indépendante à différents endroits du globe. On parle de convergence évolutive, car les mêmes mutations conférant des avantages au virus sont sélectionnées indépendamment.

Des variants ont émergé dès le début de la pandémie, même si cette notion n’a été connue du grand public qu’au moment de l’émergence du variant dit britannique. Un variant nommé D614G[94] a notamment émergé en Europe en février 2020 et il est devenu rapidement majoritaire par rapport à la souche identifiée initialement à Wuhan en Chine, foyer initial de l’épidémie.

À cet égard, le « remplacement » d’un variant par un autre, auquel il est souvent fait référence, est le processus par lequel on voit, en termes relatifs, diminuer la part de la niche écologique humaine occupée par le premier et augmenter la part occupée par le second, notamment en raison d’une plus grande transmissibilité.

2.   Les principales mutations connues et les variants

a.   Les principales mutations connues sont associées à un changement dans la transmissibilité du virus, sa pathogénicité ou sa capacité à échapper au système immunitaire d’un individu immunisé

Les mutations sont susceptibles d’apparaître dans toute la séquence du génome du virus. Cependant, celles qui ont retenu l’attention des virologues, des cliniciens et des épidémiologistes concernent la protéine de spicule (Spike), qui joue un rôle déterminant dans l’infection des cellules humaines par son interaction avec le récepteur cellulaire ACE2. Des mutations l’affectant peuvent donc modifier la capacité du virus à infecter les cellules humaines, et donc sa transmissibilité. De surcroît, des mutations de cette protéine virale peuvent également diminuer la mémoire immunitaire[95]. En effet, les anticorps les plus efficaces pour neutraliser le virus reconnaissent cette protéine, qui est exposée à sa surface[96].

Plusieurs mutations sont associées à une transmissibilité accrue[97], qui peut être expliquée par plusieurs facteurs biologiques, comme l’amélioration de l’affinité du virus pour le récepteur ACE2 ou l’augmentation de la stabilité du virus.

Un phénomène d’échappement immunitaire associé à certaines mutations[98], comme E484K/Q et L452R a été étudié lors d’expériences en laboratoires : la composante humorale de l’immunité – naturelle ou vaccinale – et le traitement par anticorps monoclonaux sont potentiellement moins efficaces contre une infection par ces variants.

Ces données expérimentales ne permettent pas pour autant de conclure à l’échappement immunitaire complet d’un variant, car elles ne prennent pas en compte la composante cellulaire de l’immunité, basée sur les lymphocytes T, qui serait moins sensible aux variants que l’immunité humorale, reposant sur les anticorps[99].

La combinaison des mutations portées par un variant peut conférer à celui-ci des caractéristiques différentes de celles associées à chaque mutation, prise individuellement.

b.   Les variants et leur classification[100]

Les variants sont classifiés selon le niveau de préoccupation qui leur est associé. En France, ce suivi est assuré conjointement par Santé publique France et les Centres nationaux de référence des virus des infections respiratoires, qui réalisent une analyse de risque hebdomadaire[101] des variants identifiés en France et à l’étranger. De nouveaux variants entrent régulièrement dans les catégories présentées ci-dessous, et d’autres en sortent, notamment quand leur diffusion communautaire cesse :

     Les variants of concern, ou variants préoccupants, sont classés ainsi sur la base de critères :

-         épidémiologique : hausse de transmissibilité ou variant associé à une dégradation de la situation épidémique ;

-         clinique : aggravation des symptômes ou changement de présentation clinique.

     Les variants of interest, variants à suivre ou dits d’intérêt, caractérisés par :

-         la présence de mutations connues pour ou suspectées d’être associées à des changements phénotypiques, qu’ils aient des conséquences épidémiologiques ou cliniques ;

-         une transmission communautaire.

     Les variants en cours d’évaluation, classés ainsi lorsqu’ils possèdent des mutations connues pour être associées à des changements phénotypiques mais pour lesquels les éléments probants manquent pour les caractériser comme variant d’un point de vue virologique, épidémiologique ou clinique.

Différentes nomenclatures existent pour nommer les variants, d’après leur lignage. Ainsi, le variant dit britannique est aussi appelé « 501Y.V1 » ou « B.1.1.7 ». Fin mai 2021, l’OMS a proposé de simplifier leur appellation en utilisant des lettres grecques pour les plus courants, afin d’éviter de les associer au pays dans lequel ils ont été détectés pour la première fois[102]. Ainsi, parmi les variants préoccupants, le variant dit britannique est désormais dénommé Alpha, le sud-africain Beta, le brésilien Gamma et l’indien Delta.

Les spécialistes ne sont pas en mesure de prédire le potentiel évolutif du virus, c’est-à-dire la possibilité que de nouvelles combinaisons de mutations puissent conduire à l’émergence de nouveaux variants préoccupants. La pression immunitaire exercée à l’échelle de la planète, par immunisation naturelle ou vaccinale, mais aussi le fait que le virus circule encore activement pourrait sélectionner des variants avec un potentiel d’échappement immunitaire. La vaccination est cependant le meilleur moyen de contrecarrer l’émergence de variants, puisqu’elle est un excellent contributeur à la réduction de la circulation virale et qu’elle confère une immunité individuelle élevée dès lors que le protocole vaccinal suivi est complet.

Il faut également noter que, pour l’instant, tous les vaccins commercialisés en Europe ont été évalués comme efficaces contre tous les variants[103]. Cette robustesse pourrait venir du fait que la composante cellulaire de l’immunité – également stimulée par la vaccination – est moins sensible aux variants que la composante humorale. Néanmoins, il demeure important que les laboratoires soient en capacité de développer rapidement un vaccin contre l’apparition éventuelle d’un variant associé à un échappement immunitaire significatif. Dans ce sens, Moderna a déjà proposé une version de son vaccin adaptée au variant Beta[104].

B.   Le suivi des variants en France

Ce suivi est assuré par le Centre national de référence (CNR) des virus des infections respiratoires, dont la grippe, en coordination avec Santé publique France. Ce centre est composé de deux pôles : l’un, hébergé par l’Institut Pasteur, est dirigé par le Pr. Sylvie van der Werf ; l’autre, par les Hospices civils de Lyon, est dirigé par le Pr. Bruno Lina.

Le suivi des variants s’effectue principalement par séquençage de la séquence génétique virale, pour la comparer à celles des lignages connus. Au cours de l’émergence du variant Alpha en France, à la fin de l’automne 2020, la stratégie nationale de séquençage a été vivement critiquée[105] comme en-deçà des stratégies britannique et danoise, qui étaient en capacité de séquencer au moins 10 % des prélèvements positifs effectués sur leur sol, et en conséquence de suivre la propagation du variant Alpha avec précision.

La stratégie nationale a été revue après l’arrivée du variant Alpha sur le territoire français, de façon à s’appuyer, d’une part, sur une approche de séquençage plus ambitieuse, d’autre part, sur l’utilisation de tests PCR de criblage – technique moins précise mais tout de même informative. Cette stratégie s’est concrétisée sous la forme d’enquêtes Flash#[106], dont l’objectif a d’abord été de suivre les variants par criblage PCR et de confirmer les observations ainsi obtenues par séquençage. Dès la troisième enquête Flash, la stratégie a évolué vers un séquençage non biaisé des échantillons positifs collectés au cours d’un échantillonnage représentatif de la circulation virale en France.

1.   Le séquençage

Le séquençage permet de connaître précisément la séquence génétique du virus – l’alternance des nucléotides A, U, C et G qui composent l’ARN viral. Cela permet de caractériser le variant, notamment d’identifier les mutations qui le différencient du virus d’origine, et de retracer l’histoire évolutive du virus.

Les capacités de séquençage sont contraintes par la disponibilité de l’appareillage nécessaire, un équipement de pointe que possèdent notamment les CNR des virus des infections respiratoires, mais aussi quelques autres plateformes qui réalisent du séquençage à haut débit de façon courante. Pour une bonne représentativité des lignages circulant sur le territoire, les autorités sanitaires se sont donné pour objectif le séquençage de 6 000 échantillons par semaine.

Le consortium EMERGEN a été formé à partir des deux CNR des virus des infections respiratoires et de deux plateformes de séquençage, l’une à l’hôpital Henri Mondor à Créteil et l’autre à l’Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection à Marseille. L’ANRS-MIE (Agence nationale de recherche contre le sida – Maladies infectieuses émergentes), dont la création en début d’année 2021 résulte de la fusion de l’ANRS et du consortium REACTing, a été chargée d’organiser ce réseau de séquençage, qui mobilise également des laboratoires de moins grande capacité du réseau de l’ANRS.

Les enquêtes Flash collectent actuellement sur tout le territoire, à la fois dans des laboratoires de ville (trois quarts des échantillons) et des laboratoires hospitaliers (un quart des échantillons), des échantillons testés positifs au cours d’une même journée, et ce, deux fois par mois. Si les enquêtes Flash ciblaient d’abord les échantillons identifiés par criblage comme de potentiels variants d’intérêt, il était important d’organiser un échantillonnage non biaisé dans le but d’avoir un aperçu de tous les variants circulant sur le territoire – qu’il s’agisse de variants plus anciens, préoccupants ou pas encore identifiés. Pour une meilleure représentativité des lignages circulant, les investigations de clusters ne rentrent pas non plus dans l’échantillonnage.

La quatrième enquête Flash (Flash#4) a concerné 2 500 échantillons, ce qui, à ce moment de l’épidémie, représentait 10 à 15 % des tests PCR positifs obtenus sur le territoire en une journée ; il s’agit donc d’un bon aperçu de la situation. Mises en place dans le contexte d’un début de transmission communautaire du variant Alpha, les enquêtes successives ont permis de montrer l’évolution de sa proportion en France : environ 3 % des séquences dans la première enquête, 44 % dans la troisième, et 88 % dans la septième, à partir de laquelle cette proportion a stagné (87 % dans la dernière enquête, la dixième).

Au-delà des enquêtes Flash, un séquençage ciblé est souhaité dans des cas précis : pour investiguer un cluster, une réinfection, des cas graves et des échecs vaccinaux.

2.   Le criblage par RT-PCR

Le séquençage est la seule méthode qui permette d’identifier un variant de façon certaine, mais la technique de RT-PCR peut également se révéler informative. En effet, l’amplification de certaines portions de gènes du virus peut être réalisée à partir d’amorces qui ciblent des parties du gène à amplifier. Pour une meilleure spécificité du test, certains kits commerciaux de PCR permettent d’amplifier simultanément plusieurs gènes de SARS-CoV-2. Il a été observé que le variant Alpha donnait des résultats partiellement négatifs pour ces tests : seuls deux gènes sur trois étaient amplifiés. Lorsque d’autres variants préoccupants ont émergé (notamment Beta et Gamma), d’autres kits commerciaux de RT-PCR ont été conçus spécifiquement pour aboutir à des tests partiellement positifs dans le cas où ces variants étaient responsables d’une infection.

Ce repositionnement des tests PCR classiques a permis d’estimer le niveau de pénétration des variants Alpha et Beta/Gamma (le criblage ne permettant pas de distinguer ces deux derniers) en temps réel, par criblage d’une grande partie des échantillons positifs. Restreint aux seules enquêtes Flash dans un premier temps – en mobilisant 150 puis 240 laboratoires au cours des deux premières enquêtes Flash – le criblage a pu être réalisé par les laboratoires de ville de manière quasi systématique lorsque les kits commerciaux ont été disponibles.

Cette technique a l’avantage d’être rapide et peu coûteuse, mais permet uniquement d’identifier des variants possédant des mutations connues. Il est donc impératif de l’associer à un séquençage des échantillons positifs représentatifs de la circulation virale à l’échelle nationale.

Récemment, et dans le contexte de la transmission communautaire de nouveaux variants d’intérêt, dont Delta, les autorités sanitaires ont fait évoluer la stratégie de criblage[107] afin de ne plus chercher à identifier des lignages, mais directement se concentrer sur des mutations jugées d’intérêt. Actuellement, les échantillons testés positifs en PCR sont criblés pour trois mutations surveillées : L452R, E484K et E484Q. Cette évolution est liée au fait que ces mutations sont associées à des changements phénotypiques préoccupants (notamment liés à un potentiel échappement immunitaire) et qu’elles sont partagées par un grand nombre de lignages, que le criblage ne permettrait pas d’identifier formellement.

Le criblage a maintenant vocation à être systématique, c’est-à-dire que chaque test PCR positif devrait être criblé. Les premiers résultats[108] de la nouvelle stratégie de criblage indiquent cependant que 45 % des échantillons testés positifs ont été criblés, mi-juin. Cette analyse rapporte que la mutation L452R, notamment portée par le variant Delta, a été détectée dans 10,5 % des échantillons testés, avec une grande disparité sur le territoire, puisque cette proportion atteignait 74 % dans le département des Landes.

3.   Le suivi de ces données à l’échelle mondiale s’appuie sur un partage des connaissances

Le caractère international de l’épidémie de Covid a été renforcé par l’émergence de variants qui se sont répandus très rapidement sur des continents entiers. Le suivi des variants doit s’effectuer de manière internationale également.

En plus d’une collaboration étroite avec l’Organisation mondiale de la santé de la part des CNR des virus des infections respiratoires et de Santé publique France, les autorités sanitaires et les chercheurs utilisent des bases de données scientifiques pour partager des informations dans une logique de science ouverte, notamment les séquences génétiques des variants détectés sur le territoire. La base de données GISAID, initialement dédiée aux virus responsables de grippe aviaire, est utilisée dans cet objectif.

Depuis la mise en place du consortium EMERGEN, la France a augmenté sa participation à la base de données GISAID. Plus de 40 000 séquences ont été déposées au premier semestre 2021, alors qu’en août 2020, la presse[109] faisait état d’un partage limité à 500 séquences. En dépit de cette avancée, en juin 2021, la France faisait toujours moins bien que ses voisins britannique et allemand, qui ont partagé respectivement plus de 400 000 et plus de 125 000 séquences[110]. D’autres initiatives ont été créées spécifiquement pour le SARS-CoV-2 et ses variants : CoVariants.org, cov-lineages.org, etc.

Au-delà du partage au sein de la communauté scientifique internationale, les résultats du suivi des variants sont communiqués dans les bulletins épidémiologiques hebdomadaires de SPF. L’agence indique également qu’elle entend mettre les résultats du criblage à disposition du grand public en open data.

C.   l’adaptation de la stratégie de lutte contre l’épidémie en France en cas d’apparition de nouveau variant

L’apparition d’un variant préoccupant sur le territoire français peut se solder par une transmission incontrôlée de celui-ci, si les mesures en vigueur ne suffisent pas à en limiter la transmission – c’est ce qui s’est passé avec le variant Alpha. Les stratégies visant à empêcher la diffusion de tels variants sont coordonnées par Santé publique France et les agences régionales de santé (ARS), qui organisent leur application locale.

Plusieurs cas d’émergence ou d’introduction de variants préoccupants ou d’intérêt ont été constatés, avec des situations très contrastées à l’échelle du territoire. C’est notamment le cas du variant Beta, qui a circulé en Moselle, du variant breton qui semble s’être cantonné à la région où il a été détecté, et du variant indien qui connaît actuellement un développement rapide dans les Landes. La réponse à ces menaces nouvelles peut consister à adapter le dépistage, à renforcer les contraintes sanitaires et gestes barrière ou encore à renforcer et faciliter la vaccination, de manière locale.

1.   L’adaptation du dépistage : le cas du variant dit « breton »

En mars 2021, les autorités sanitaires découvraient un variant inédit en Bretagne[111]. Sa particularité est d’être difficilement décelable dans un prélèvement naso-pharyngé classique et de nécessiter un prélèvement dans les voies respiratoires profondes. Ainsi, des personnes infectées par ce variant présentaient parfois des symptômes caractéristiques de la Covid-19 malgré des résultats des tests négatifs.

Ce variant présentait donc potentiellement une grande difficulté puisque le système de surveillance des cas d’infection ne permettait pas de l’identifier. Seuls les cas symptomatiques associés au cluster détecté à Lannion ont pu être testés avec un protocole particulier, permettant d’identifier le variant.

Les autorités sanitaires ont communiqué à l’échelle régionale, afin que tout cas suspect de variant breton non détecté par la méthode classique soit étudié avec une méthodologie adaptée. À l’échelle nationale, il a été recommandé d’effectuer une investigation poussée si un lien avec le variant breton pouvait être suspecté[112] .

On doit remarquer que la stratégie proposée en dehors de la zone géographique d’émergence du variant a reposé sur l’existence de symptômes et sur la mise en évidence d’un lien (géographique ou cas contact) avec cette zone d’émergence. Ceci est extrêmement surprenant : d’une part, une proportion importante des cas d’infections au virus sont peu voire pas symptomatiques ; d’autre part, si ce variant s’était propagé plus rapidement et de manière silencieuse, des chaînes de contamination auraient très bien pu se créer, empêchant de faire le lien avec la zone d’émergence. Or il faut se souvenir qu’au début de l’épidémie, de nombreux cas d’infection ont été ignorés car les critères retenus pour définir les cas suspects de Covid-19 étaient trop restrictifs. Le variant « breton » n’a plus été détecté en France depuis plusieurs semaines et il est possible qu’il ait finalement disparu. Il est heureux qu’il n’ait pas été associé à un potentiel de transmission suffisant pour lui permettre de se diffuser sur tout le territoire.

2.   L’adaptation de la vaccination : le cas du variant Beta en Moselle

Dès février 2021, et jusqu’au printemps, il a été observé une circulation intense du variant Beta dans l’Est de la France. Un avis du Conseil scientifique datant du 12 février révélait notamment que si ce variant représentait environ 5 % des cas d’infection sur l’ensemble du territoire, il concernait 30 % des infections constatées en Moselle[113]. Mi-avril, Santé publique France constatait un léger déclin du variant, qui n’était plus responsable que de 25 % des cas d’infection dans le département[114].

Pour enrayer cette progression, les autorités de santé ont décidé d’intensifier la vaccination, en allouant une plus grande quantité de doses de vaccin à ce département. Motivé par un avis du Conseil d’orientation de la stratégie vaccinale, un accès privilégié aux vaccins à ARN a également été décidé, dans la mesure où le schéma vaccinal qui leur est associé permet l’acquisition plus rapide d’une immunité protectrice, et où les autorités étaient dans l’incertitude quant à l’efficacité du vaccin produit par AstraZeneca contre ce variant[115]. Une facilitation de l’accès à la vaccination a également été décidée à titre expérimental dans ce département, avec la mise à disposition du vaccin à ARN de Moderna en ville, alors qu’il n’était disponible qu’en centre de vaccination dans le reste du pays à ce moment-là[116].

 

En bref :

Tant que le virus circulera et que la population ne sera pas immunisée, de nouveaux variants apparaîtront. Ceux qui ont un potentiel de transmission plus élevé ou un échappement immunitaire prendront vraisemblablement le pas sur les autres, du fait de la pression de sélection.

En France, la montée en charge des capacités de séquençage ainsi que la sensible augmentation du partage des séquences avec la communauté scientifique internationale doivent être saluées.

Le criblage PCR est une technique intéressante pour assurer un suivi des mutations les plus préoccupantes ; leur liste devra régulièrement être mise à jour en fonction de l’apparition de mutations associées à de nouvelles caractéristiques inquiétantes, tant en termes épidémiologiques que cliniques.

La collaboration scientifique internationale est cruciale pour surveiller l’émergence de nouveaux variants, dont on a bien vu qu’ils ne sont pas arrêtés par les frontières.

 

Recommandation Maintenir une politique ambitieuse de séquençage sur des échantillons sélectionnés aléatoirement afin d’opérer une surveillance sans biais de sélection des variants circulant.

Recommandation Demander à l’OMS de mettre en place un réseau de surveillance dans les pays en développement qui n’en ont pas les capacités et dans lesquels le virus circule toujours. À l’échelle de la France, dynamiser le réseau de surveillance virologique mis en place par l’ANRS-MIE en lui allouant des moyens adéquats.

Recommandation Prévoir des scénarios d’émergence de nouveaux variants, aux caractéristiques différentes des variants actuellement connus, et prévoir une adaptation des protocoles de dépistage, de mesures sanitaires et de vaccination en fonction de ces caractéristiques.

 

 


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V.   Le dépistage en population asymptomatique

A.   plusieurs outils de dépistage

De nombreux tests ont été développés depuis début 2020 en lien avec la pandémie de Covid-19 : d’une part, des tests virologiques, visant à détecter la présence, à un instant donné, du virus dans l’organisme ; d’autre part, des tests sérologiques, pour savoir si une personne a déjà été infectée par le virus. Ces tests ont été présentés dans la deuxième note d’information sur la Covid-19 de l’Office, établie en mars 2020[117]. Si les tests sérologiques sont efficaces pour connaître le taux d’attaque d’un virus dans la population et pour estimer le niveau d’immunisation de celle-ci, ce sont les tests virologiques qui sont utiles au suivi en temps réel de l’épidémie, permettant d’identifier et d’isoler les sujets potentiellement infectieux.

Les tests virologiques les plus utilisés sont de deux types : les tests PCR et les tests antigéniques. Ils diffèrent par leur manière de détecter le virus et par leurs caractéristiques en termes de fiabilité, de temps de rendu du résultat et de portabilité. Ces différences en font des outils complémentaires, pour des usages adaptés. Si le test PCR convient mieux au diagnostic individuel, qui consiste à déterminer si une personne est infectée ou non, notamment lorsqu’elle présente des symptômes de la maladie, le test antigénique présente des avantages intéressants pour réaliser un dépistage des personnes porteuses du virus dans une population a priori asymptomatique.

Il existe également différentes modalités de prélèvement ou de réalisation de ces tests, qui les rendent plus pertinents pour une indication plutôt qu’une autre.

1.   Le test PCR

Le test PCR est un test virologique consistant à rechercher la trace du virus par l’intermédiaire de son matériel génétique. Le test PCR, en réalité RT-PCR (pour reverse transcriptase - polymerase chain reaction), est réalisé sur un échantillon biologique pour d’abord transformer tout ARN contenu dans l’échantillon en une séquence d’ADN et ensuite amplifier une séquence spécifique d’ADN, caractéristique du virus que l’on cherche à identifier. Cette spécificité de l’amplification est déterminée par le choix d’amorces. Si une séquence d’ADN est effectivement amplifiée (copiée de nombreuses fois), la détection de cette séquence indique alors que le virus recherché est bien présent.

La technique de RT-PCR est très fiable et a l’avantage d’être maîtrisée par le secteur biomédical et d’être déjà utilisée pour d’autres diagnostics, ce qui a permis son utilisation relativement rapide sur tout le territoire, dès que les amorces ont été disponibles à travers des kits commerciaux.

Le test PCR est ainsi considéré comme le moyen le plus fiable pour identifier une infection à SARS-CoV-2 en France. Si la fiabilité de la technique d’amplification est excellente, la performance globale du test peut être diminuée par d’autres facteurs, comme le mode du prélèvement ou la temporalité de celui-ci.

Il est aujourd’hui communément admis que le prélèvement donnant le meilleur taux de détection du virus est celui qui est réalisé dans le nasopharynx, car on trouve dans cette zone les cellules que le virus peut infecter via le récepteur cellulaire ACE2. Les prélèvements salivaires et nasaux sont associés à un moins bon taux de détection.

2.   Le test antigénique

Le principe du test antigénique repose sur la détection de protéines virales, et non de matériel génétique. Cette détection se fait par l’intermédiaire d’anticorps pouvant se lier à ces protéines virales – la protéine de spicule (S) et la protéine de nucléocapside (N). La reconnaissance d’une protéine virale par un anticorps est traduite en un signal coloré qui est visible à l’œil nu.

Tandis que le test PCR est uniquement réalisable en laboratoire, avec un appareil particulier, le test antigénique est portatif et ne nécessite aucun appareillage ; il peut être réalisé partout, tel un test de grossesse.

Celui-ci bénéficie d’une fiabilité moindre que le test PCR, variable selon le fabriquant. En France, seuls les tests répondant aux critères définis par la HAS[118] (fiabilité minimale de 80 % chez les sujets symptomatiques) sont disponibles en pharmacie.

B.   Des outils destinés à différents usages, selon leurs caractéristiques

1.   Le diagnostic

Pour les individus présentant des symptômes, ou identifiés comme cas contact à risque d’être infecté, il est nécessaire de disposer d’un test fiable, rendant compte de l’état d’infection de la personne. Dans ce cas, c’est le test PCR réalisé sur prélèvement naso-pharyngé qui est indiqué[119].

Les personnes symptomatiques ou cas contact étant invitées à s’isoler au moindre doute, la rapidité du rendu du résultat n’est pas cruciale et un délai de 24 heures est tout à fait acceptable. Il doit d’ailleurs être remarqué que le secteur biomédical a fait des progrès spectaculaires, depuis le début de la pandémie, pour organiser l’activité de diagnostic de la Covid et permettre un rendu de la grande majorité des résultats de PCR en moins de 24 heures.

Le test PCR réalisé sur prélèvement salivaire peut convenir comme outil de diagnostic dans certaines indications, définies par la HAS[120], lorsqu’un prélèvement naso-pharyngé est difficilement réalisable.

Le test PCR peut être mis en défaut si le matériel génétique viral change au niveau des séquences amorces, qui servent à l’amplification du matériel génétique. Les chercheurs du Centre national de référence des virus des infections respiratoires ont d’ailleurs tiré parti de cette dépendance du test à la séquence du matériel génétique viral pour estimer la proportion de variants ou groupes de variants circulant en France, sur la base de simples tests PCR (plus rapides et moins coûteux que le séquençage du matériel génétique viral)[121].

Le test antigénique, lui, est moins sensible aux mutations présentes dans les variants, car les anticorps du test reconnaissent une structure protéique dans sa globalité. Si plusieurs mutations surviennent et qu’elles aboutissent à un changement de structure conséquent, le test peut néanmoins être mis en défaut. Les mutations des variants qui circulent à ce jour touchant principalement la protéine de spicule, les tests antigéniques reposant sur la détection de la protéine N sont moins susceptibles de ne pas reconnaître une infection par un nouveau variant.

Celui-ci peut également servir de moyen de diagnostic (on parle alors de TDR, pour test de diagnostic rapide, ou de TROD, pour test rapide d’orientation diagnostique), il est disponible à cet effet en pharmacie. Le test est alors réalisé sur prélèvement naso-pharyngé par le pharmacien. Ce test permet un rendu de résultat plus rapide que le test PCR, mais est considéré comme moins sensible[122].

2.   Le dépistage en population asymptomatique

Le SARS-CoV-2 provoquant de nombreuses infections asymptomatiques, il est utile de compléter la stratégie de diagnostic individuel par un dépistage en population générale, et ce, plus particulièrement dans différentes situations :

-         en milieu scolaire et universitaire, car les enfants, adolescents et jeunes adultes développent moins de symptômes que les adultes plus âgés ; ils sont donc moins susceptibles d’aller se faire tester. De surcroît, malgré les mesures sanitaires en place, ils sont au contact de nombreux autres individus de leur classe d’âge, ce qui les rend susceptibles de propager le virus au sein d’une classe, d’une promotion ou d’un établissement ;

-         en milieu professionnel, dans la mesure où le partage d’un espace de travail avec des collègues et le temps de la pause déjeuner qui ne peut s’effectuer avec un respect strict des contraintes sanitaires constituent des moments privilégiés pour la transmission du virus ;

-         en milieu hospitalier, dans lequel peuvent se constituer des clusters qui conduisent à des infections nosocomiales de patients admis pour d’autres raisons, alors que ces personnes sont potentiellement fragiles ;

-         auprès des populations précaires, qui, bien que les tests PCR et les tests antigéniques à visée diagnostique soient gratuits, les réalisent peu.

Dans ces contextes, il est utile de disposer de tests pour surveiller en temps réel la circulation du virus, afin de détecter au plus tôt les individus porteurs du virus. Le résultat d’un test n’étant valable qu’à un moment donné, ils doivent être régulièrement répétés pour suivre la circulation suffisamment finement. Cette répétition requiert donc un coût unitaire peu élevé mais aussi un test peu invasif afin que l’itération du geste de prélèvement soit bien acceptée.

Deux stratégies de test peuvent être déployées dans cette perspective : la première repose sur un test antigénique, qui donne un résultat très rapide. Certains tests utilisés jusqu’ici pour le diagnostic en pharmacie, sur prélèvement naso-pharyngé, ont été approuvés par la HAS pour une utilisation sur prélèvement nasal, moins invasif[123]. La Haute Autorité a également autorisé la réalisation du prélèvement et du test par la personne elle-même et non plus par un professionnel de santé. Ces évolutions du test antigénique ont permis de développer un test dénommé par la suite autotest, dont le coût (de l’ordre de 3 à 4 euros) est bien plus faible que celui d’un test diagnostic antigénique réalisé par un professionnel de santé, puisqu’il n’y a plus d’acte dispensé par ce dernier (une quarantaine d’euros). Son coût modeste, son caractère peu invasif et sa rapidité d’utilisation font de l’autotest un outil pertinent pour une stratégie de dépistage en population.

La HAS a recommandé la réalisation d’un tel dépistage en milieu scolaire, dont le déploiement a été lancé en mai 2021. Les autotests ont aussi été mis à disposition dans les officines, à destination des professionnels travaillant au contact de populations fragiles (telles que les aides à domicile), pour qui ces tests sont remboursés par la sécurité sociale. Les tests peuvent également être achetés par le grand public, pour un usage dans la sphère privée.

La deuxième stratégie de dépistage en population repose sur le test PCR, qui, pour augmenter son acceptabilité, est utilisé sur prélèvement salivaire. Ce mode de prélèvement a été autorisé par la HAS pour les enfants, lorsque des études ont montré que la sensibilité restait proche de celle des prélèvements naso-pharyngés. Cette stratégie est actuellement déployée en milieu scolaire, à raison de 300 000 à 600 000 tests par semaine. Elle est cependant coûteuse, puisque chaque test PCR coûte une quarantaine d’euros. La réalisation du test PCR sur un prélèvement salivaire nécessite quelques adaptations de la procédure, auxquelles sont préparés les laboratoires partenaires de ces campagnes de tests.

Une évolution de cette stratégie, proposée par des épidémiologistes dès le début de la pandémie, partout dans le monde, consiste à réaliser un regroupement des échantillons par lot, pour diminuer le nombre de réactions de PCR réalisées. On parle de « poolage » des échantillons. Cette méthode nécessite, lorsqu’un groupe d’échantillons est positif, de tester une seconde fois et individuellement tous les prélèvements qui ont servi à constituer ce lot. Une telle stratégie présente plusieurs avantages : un gain de temps, une moindre utilisation des ressources de diagnostic et un coût moindre. Cependant, le gain de temps n’est pas si important lorsque les échantillons d’un lot « positif » doivent être testés une seconde fois pour identifier celui ou ceux qui, dans ce lot, sont positifs.

Les avantages de cette stratégie prennent le pas sur les inconvénients lorsque la circulation du virus dans la population est inférieure à un niveau qui peut être défini : les lots « négatifs », qui ne nécessitent pas de seconds tests, sont en effet alors bien plus nombreux que les lots « positifs ». Cette stratégie nécessite cependant une adaptation des modalités de test (logiciels, machines, procédures), flexibilité que n’a pas le secteur biomédical en charge du diagnostic – ce qui a conduit le Haut Conseil de la santé publique à ne pas la recommander[124]. Plusieurs acteurs ont cependant suggéré que des laboratoires soient entièrement dédiés à ce mode de dépistage en population, par exemple les laboratoires virologiques vétérinaires. Ceci permettrait, d’une part, d’atténuer le caractère limitant de la logistique, d’autre part, d’organiser le dépistage de façon à ce qu’un résultat soit rendu en moins de 48 heures. Le fait que le délai de rendu associé à cette stratégie soit supérieur pour les cas qui s’avèrent positifs peut être relativisé dans la mesure où cette stratégie ne s’appliquerait qu’à une population asymptomatique, qui ne se serait pas faite tester si elle n’avait pas été soumise à ce dépistage.

Malgré ses avantages théoriques, la méthode du poolage n’a pas été retenue à l’étranger non plus. Dans les cas où elle l’avait été, elle a été remplacée par du dépistage individuel basé sur des tests antigéniques.

C.   le dépistage itératif par autotest en milieu scolaire et professionnel : Pertinence et déploiement

1.   Le dépistage en population asymptomatique par autotest, des inconvénients largement compensés par des avantages certains

Plusieurs travaux de modélisation réalisés par des équipes de recherche françaises ont démontré l’intérêt de l’utilisation des autotests comme outil de dépistage. Ces travaux ont modélisé la propagation de l’épidémie dans une population donnée, telle qu’une classe ou une école, et ont comparé différents scénarios de dépistage.

Les Pr. Lulla Opatowski et Laura Temime ont comparé deux modèles de dépistage coût-équivalents s’ajoutant à la stratégie consistant à tester les individus symptomatiques : celui d’un autotest réalisé tous les deux jours par tous les individus de cette population et celui d’un test PCR réalisé tous les vingt jours – un test PCR étant environ dix fois plus cher qu’un autotest. De ces deux scénarios, c’est celui qui a consisté à réaliser fréquemment des autotests qui a permis le meilleur contrôle de l’épidémie (9 transmissions secondaires sur 10 évitées), et ce, bien que sa sensibilité soit moindre, à l’échelle individuelle – ce paramètre faisant partie des paramètres renseignés au modèle mathématique utilisé[125].

Vittoria Colizza et Alain Barrat ont également modélisé l’intérêt des autotests en milieu scolaire, dans un modèle d’école établi à partir de données empiriques acquises avant la crise sanitaire. Le résultat de leurs simulations a été communiqué dans un avis du Conseil scientifique rendu public le 19 avril[126]. Les chercheurs ont comparé différents scénarios de dépistage itératif utilisant des autotests par rapport à la stratégie en vigueur qui consiste à fermer une classe lorsqu’un cas positif survient. Ils ont montré que lorsque le test est réalisé une fois par semaine au moins, le dépistage itératif est plus efficace que la fermeture de classe pour réduire le nombre de transmissions secondaires au sein de l’établissement ; cette efficacité dépend à la fois de la fréquence d’itération du test et de l’adhésion au dépistage.

Ainsi, par rapport à la stratégie de base, effectuer un test une fois par semaine avec une adhésion de 75 % permet de diviser par deux le nombre moyen de transmissions secondaires dans l’établissement ; ce nombre diminue de 60 % lorsque l’adhésion est maximale. La Haute Autorité de santé, qui avait recommandé l’usage de ces tests chez les plus de 15 ans asymptomatiques dès le 16 mars 2021[127], a précisé leur fréquence de réalisation minimale dans le cadre d’un dépistage itératif en milieu scolaire en même temps qu’elle a aboli la limite d’âge le 23 avril 2021, sur la base de ces travaux[128].

Cette bonne performance des autotests dans le contrôle de l’épidémie au sein de l’établissement est valable pour différents scénarios de dynamique épidémique et de sensibilité des tests. Une fréquence d’itération d’une fois par semaine a été retenue car il s’agit d’un bon compromis entre l’efficacité de la stratégie et le risque de perdre en adhésion.

De la même façon que la fréquence d’itération de l’autotest et son coût modique permettent de pallier sa plus faible sensibilité, d’autres inconvénients peuvent être contournés :

-         l’absence d’intégration du test au système national de surveillance (pour le suivi épidémiologique mais aussi celui des variants) peut être résolue par la réalisation systématique d’un test PCR en laboratoire pour tout autotest positif ;

-         la plus faible sensibilité du test par rapport à celle d’un test PCR effectué sur prélèvement naso-pharyngé est à relativiser sur la période de contagiosité maximale de l’individu, pendant laquelle le test est très performant. La rapidité de rendu de résultat lui permet alors de s’isoler au plus vite dans cette période critique.

2.   Un déploiement insuffisant pour une utilisation efficace contre la circulation du virus

Suite aux avis rendus par la HAS et le Conseil scientifique, les autorités ont retenu la stratégie de dépistage itératif par autotest au lycée et ont commandé, en avril 2021, 60 millions de tests auprès des industriels, de façon à tester chaque lycéen une fois par semaine jusqu’à l’été. Cependant, malgré l’abandon de la limite d’âge de 15 ans par la HAS, la commande n’a pas été ajustée pour que tous les élèves scolarisés dans le primaire, le secondaire et le supérieur soient ainsi testés.

Le dépistage reposant sur des tests PCR effectués sur prélèvement salivaire ne concerne pas plus de 600 000 enfants chaque semaine, alors que l’on compte environ 6 millions d’élèves en primaire en France. Pour cette population, non éligible à la vaccination et qui fait peu de formes symptomatiques, il apparaît primordial de déployer des moyens de dépistage conséquents pour mieux contribuer à contrôler l’épidémie. La période de l’automne doit particulièrement être préparée, dans la mesure où les conditions météorologiques seront de nouveau favorables à la circulation du virus et où l’immunité collective ne sera probablement pas acquise. Une telle stratégie de dépistage chez les enfants et adolescents mériterait d’être effectivement déployée de manière ambitieuse, pour protéger l’école d’une nouvelle fermeture si l’épidémie devait reprendre de l’ampleur. Si la vaccination progresse, on peut craindre qu’elle reste plus modeste chez les adolescents, pour qui le bénéfice individuel est bien moindre que pour les tranches d’âges supérieures.

Cependant, force est de constater que dans les lycées, l’utilisation effective des autotests est loin d’être satisfaisante. D’après la presse, l’adhésion est inférieure à 25 %[129].

Cette mauvaise adhésion peut provenir de plusieurs phénomènes :

-         la déshérence que connaît la profession d’infirmier scolaire, et par conséquent l’absence de personnel formé pour à la fois informer les élèves de l’utilité des tests et les accompagner dans leur réalisation ;

-         une mauvaise communication nationale sur l’intérêt du dépistage en population asymptomatique ;

-         un contexte épidémique favorable, qui réduit la propension à se faire régulièrement tester, d’autant que les enfants, adolescents et jeunes adultes sont peu sujets aux formes graves de la maladie ;

-         le non-remboursement des autotests, qui peut affecter la confiance des Français dans un test possiblement vu comme un test diagnostic au rabais, et, de surcroît, payant.

Étant donné l’intérêt certain d’une stratégie de dépistage itératif par autotest pour contrôler l’épidémie à l’école et l’ampleur des moyens mis en œuvre au mois de mai pour initier ces campagnes, une stratégie misant uniquement sur la vaccination risque d’être insuffisante à l’acquisition d’une immunité collective. Les industriels ayant besoin de temps pour répondre aux commandes, il est nécessaire que les autorités préparent activement la rentrée scolaire de septembre et la période automnale, qui sera, de l’avis des experts, vraisemblablement le moment d’une résurgence épidémique[130].

Un déploiement du dépistage itératif est possible en entreprise et devrait être également facilité dans le contexte d’un retour progressif à une activité majoritairement sur site.

 

En bref :

Si l’intérêt des autotests à l’échelle individuelle est limité, ils apparaissent indispensables au déploiement d’une stratégie efficace de dépistage en population asymptomatique – stratégie dans laquelle leurs inconvénients sont largement compensés par leurs avantages (coût réduit, facilité d’utilisation, faible invasivité).

La modélisation montre leur intérêt dans le contrôle de la circulation virale au sein d’un établissement scolaire ; ces conclusions peuvent s’étendre à l’hôpital ou à l’entreprise. Dans un contexte de retour des salariés au travail, ils seront utiles pour prévenir l’apparition de clusters là où les salariés seront insuffisamment vaccinés.

En milieu scolaire et universitaire, où la vaccination sera certainement moins importante que dans les tranches d’âges plus élevées, du fait d’un bénéfice individuel attendu plus faible et parce que la vaccination n’a été que récemment ouverte aux plus de 12 ans, les autotests seront probablement nécessaires pour enrayer la propagation de l’épidémie.

Cependant, le déploiement effectif de cette stratégie est très loin de remplir les conditions d’efficacité qui ont été identifiées, ce qui laisse présager un effet insuffisant à la rentrée alors que cette période sera critique.

 

Recommandation Relancer la stratégie de déploiement des autotests en prévision de la rentrée scolaire prochaine, suffisamment en avance pour que les industriels puissent honorer les commandes et que tous les établissements scolaires soient en mesure de proposer les tests aux élèves.

Recommandation Assortir ce déploiement d’une campagne de communication à destination du grand public pour informer de l’utilité des campagnes de dépistage en population, dans les contextes scolaire, universitaire et professionnel.

 


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VI.   Le syndrome du Covid long : réalité somatique, énigme médicale

A.   Le Covid long est une réalité, douloureuse pour les patients, dont il est difficile d’établir la prévalence

1.   La prévalence du Covid long reste difficile à établir

Le terme de Covid long[131] désigne les manifestations prolongées d’une infection au SARS-CoV-2, après une phase aigüe et une éventuelle phase de récupération. Il ne s’agit pas d’une maladie rare, ou limitée au seul territoire français : la réalité du Covid long a été reconnue par des publications scientifiques, et fait déjà l’objet de recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et de la Haute Autorité de Santé (HAS)[132]. Il est pourtant difficile d’obtenir des données épidémiologiques concordantes permettant d’évaluer le nombre de patients affectés ; d’après la littérature scientifique, la proportion de patients ambulatoires présentant des symptômes persistants 3 à 6 mois après une infection au SARS-CoV2 se situerait autour de 10 à 15 %. Ce taux pourrait monter à 75 % pour les patients qui ont été hospitalisés[133].

La Haute Autorité de Santé définit le Covid long par des « symptômes prolongés, fluctuants (ils apparaissent et disparaissent, sans qu’une issue se dessine) et multi-systémiques (ils touchent plusieurs systèmes : respiratoire, cardiaque, neurologique, vasculaire, dermatologique, ORL, digestif, etc.) qui se sont développés pendant la phase aiguë et qui apparaissent ou persistent après quatre semaines ».

Les professionnels de santé s’accordent sur le fait que le Covid long est avant tout caractérisé par la variété des symptômes qui lui sont associés et l’hétérogénéité des patients affectés. Parmi les symptômes les plus fréquents, on trouve une fatigue terrassante[134] (qui empêche d’effectuer des actions simples du quotidien), un brouillard mental (qui empêche de penser clairement), des maux de tête, des pertes de mémoire, des troubles cardio-thoraciques, des dyspnées d’effort ou des douleurs articulaires. Certains de ces symptômes sont évocateurs de troubles dysautonomiques[135].

2.   Le Covid long est ressenti douloureusement par les patients et affecte leur quotidien

Pauline Oustric, représentant l’association de malades Après J20[136] insiste sur l’aspect invalidant des symptômes. Les témoignages recueillis par l’association ont été confirmés par les nombreux messages adressés à l’OPECST au cours des auditions. Trois thèmes majeurs ressortent :

a.   Le Covid long est trop rarement reconnu comme tel

Les patients ne se sentent pas écoutés ou crus par leur médecin et notent parfois une psychiatrisation de la maladie, qui est ramenée à des manifestations psychosomatiques, particulièrement en l’absence de sérologie positive. Cette situation se traduit par un sentiment d’abandon ou de stigmatisation par le médecin, une perte de confiance envers ce dernier, un isolement, une errance médicale, un sentiment de culpabilité, etc.

b.   Le Covid long a un impact sur la santé physique et mentale des patients

Le Covid long affecte le quotidien des malades. Ceci se traduit par une perte d’autonomie et de vigueur dans les activités quotidiennes les plus simples. De fréquents malaises post-effort, après une activité cognitive ou physique, empêchent de vivre une vie normale, en particulier pour des patients qui étaient actifs avant la maladie. Cette situation a un impact sur la santé mentale et engendre des troubles du sommeil, de l’anxiété, ou du stress.

c.   Le Covid long a des conséquences professionnelles, scolaires, personnelles ou pour l’entourage

La difficulté de mener à bien des tâches quotidiennes peut avoir pour conséquences une précarisation, une perte d’emploi, ou des préjudices financiers. La nature intermittente des symptômes et l’impossibilité de prévoir leur évolution entraînent des difficultés à s’organiser. Des parents peuvent également avoir des difficultés à s’occuper de leurs enfants. Le Covid long peut enfin toucher des enfants, dont la scolarité se trouve alors fortement affectée, comme décrit ci-dessous.

3.   Spécificités du Covid long pédiatrique

La prévalence du Covid long pédiatrique est certainement sous-évaluée, sans doute du fait que les enfants ne se plaignent pas : ce sont leurs parents ou leurs professeurs qui remarquent un état de fatigue pathologique. Il apparaît nécessaire de mettre en place des cohortes pédiatriques, afin de mesurer la prévalence du Covid long chez les enfants, et en particulier de le distinguer des effets du stress post-traumatique[137]. Près de 500 000 enfants britanniques ont été testés positifs à la Covid-19 depuis mars 2020. D’après le UK Office for National Statistics, 12,9 % de ces enfants âgés de 2 à 11 ans, et 14,5 % de ceux âgés de 12 à 16 ans présentaient des symptômes persistants 5 semaines après leur infection[138]. Un groupe de soutien (Long Covid Kids[139]), regroupant les familles de 1 800 enfants s’est constitué dès octobre 2020 en Angleterre.

Une étude[140], basée sur un sondage en ligne, a évalué les symptômes du Covid long pédiatrique auprès des parents de 510 enfants anglais. 74 % des enfants suivis présentaient au moins un symptôme neuropsychiatrique, comme l’illustre la figure 1 ci-dessous. Cette étude a par ailleurs enregistré une forte baisse de leur activité physique : 21 % des enfants suivis étaient incapables de reprendre une activité, tandis que seuls 10 % étaient revenus à leur état avant infection.