OFFICE PARLEMENTAIRE D'ÉVALUATION DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES RAPPORT sur « Nanosciences et progrès médical » par MM. Jean-Louis LORRAIN et Daniel RAOUL, Sénateurs
Créé par la loi du 8 juillet 1983, l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques, composé de députés et de sénateurs, a pour mission d'informer le Parlement sur les conséquences de ses choix à caractère scientifique ou technologique. Les saisines, transmises par un des organes des deux assemblées, sont confiées à un rapporteur choisi parmi les membres de l'Office. Celui-ci, après avoir procédé à des auditions et à des missions sur place et à la consultation d'experts, rend un rapport qui est soumis à l'approbation de l'ensemble des membres de l'Office, qui décident de sa publication. Organisme exclusivement parlementaire, l'Office est totalement indépendant du Gouvernement et des administrations. SOMMAIRE Pages INTRODUCTION 5 INTRODUCTION 8 PREMIER CHAPITRE 10 NANOSCIENCES ET NANOTECHNOLOGIES 10 Quelques éléments de définition 10 DEUXIEME CHAPITRE 24 NANOSCIENCES ET MÉDECINE DU XXIÈME SIÈCLE 24 Les progrès du diagnostic, des soins et de la compensation des déficits 24 I. LA CONVERGENCE DES NANOSCIENCES ET DES SCIENCES DU VIVANT 24 II. LES OBJECTIFS DES NANOBIOTECHNOLOGIES 28 III. MIEUX VOIR POUR AMELIORER LE DIAGNOSTIC 29 A. MIEUX VOIR IN VIVO 29 B. MIEUX VOIR IN VITRO : BIOPUCES A ADN, PROTÉINES, CELLULES 32 IV. MIEUX SOIGNER 37 A. LA VECTORISATION DES MÉDICAMENTS 37 B. L'ACTIVATION DES NANOPARTICULES DES MÉDICAMENTS ANTI-CANCÉREUX 50 C. LES NANOPARTICULES À BASE DE FER (INJECTÉES PUIS CHAUFFÉES) 50 V. COMPENSER LES DÉFICITS ACQUIS OU CONGÉNITAUX 51 A. LES NEUROPROTHÈSES 51 B. L'INGÉNIERIE TISSULAIRE 52 I. LES ENJEUX ECONOMIQUES 56 A. LA FRANCE ET L'EUROPE 60 B. PAYS ETRANGERS HORS ETATS-UNIS ET JAPON 74 C. JAPON ET ETATS-UNIS 76 II. LES ASPECTS SOCIO-CULTURELS Quels sont les risques potentiels des nanotechnologies ? 84 A. LA DISSÉMINATION DES NANOPARTICULES DANS LE CORPS HUMAIN ET L'ENVIRONNEMENT 84 B. LA GREY GOO OU LES DANGERS D'AUTOREPLICATIONS DES NANOROBOTS 90 C. LES MODALITES D'UTILISATION DES NANOTECHNOLOGIES ? 92 III. LES ASPECTS SOCIO-ECONOMIQUES 96 A. LA MULTIPLICITÉ DES DONNÉES RECUEILLIES 96 B. UNE MÉDECINE À PLUSIEURS VITESSES ? 97 C. POURRA-T-ON EN FRANCE AVOIR RECOURS AUX NANOBIOTECHNOLOGIES ? 98 QUATRIEME CHAPITRE : RECOMMANDATIONS ET CONCLUSIONS 102 Décider aujourd'hui pour être prêts demain 102 I. LA RECHERCHE 103 A. LES RECHERCHES SCIENTIFIQUES 103 B. LES STRUCTURES DE RECHERCHE 104 C. RECHERCHE ET ECONOMIE 107 II. LES ASPECTS SOCIO-CULTURELS ET ETHIQUES 108 A. ORGANISER UNE INFORMATION LARGE ET EN AMONT, CIBLÉE EN FONCTION DES PUBLICS 108 B. ACQUÉRIR ET DIFFUSER DÈS MAINTENANT DES CONNAISSANCES AU SUJET DES RISQUES ÉVENTUELS QUE PRÉSENTERAIENT LES NANOTECHNOLOGIES 109 C. DES RÈGLES D'ÉTHIQUE SONT INDISPENSABLES 111 III. ASPECTS SOCIO-ECONOMIQUES 111 A. DES NORMES INTERNATIONALES 111 B. LA BREVETABILITÉ 112 C. LA PRÉPARATION D'UN «TISSU » 112 D. PRÉVOIR DES ÉTUDES DANS DES DOMAINES TRÈS DIVERS 114 EXAMEN DU RAPPORT PAR L'OFFICE 116 ANNEXES 128 ANNEXE 1 130 ACTES DU COLLOQUE DU 6 FÉVRIER 2004 130 PAR M. ALAIN CIROU, CONSULTANT SCIENTIFIQUE À EUROPE 1 130 PREMIÈRE TABLE RONDE : L'ÉTAT DES RECHERCHES 132 PREMIÈRE TABLE RONDE 154 L'ÉTAT DES RECHERCHES 154 INTRODUCTION DE 154 JEAN-MARC GROGNET 154 JEAN-PAUL DURAND 154 ELIAS FATTAL 154 DAVID HULMES 154 DEUXIEME TABLE RONDE 198 LES ENJEUX ECONOMIQUES 198 INTRODUCTION DE 198 RENZO TOMELLINI 198 MARC CUZIN 198 PASCAL BOULON 198 BERNARD DAUGERAS 198 TROISIEME TABLE RONDE 236 LES CONSEQUENCES SOCIALES 236 INTRODUCTION DE 236 JEAN-LOUIS LORRAIN 236 CHRISTIANE SINDING 236 DOUGLAS PARR 236 LOUIS LAURENT 236 BERTRAND FOURCADE 236 LAURENT CHICOINEAU 236 ANNEXE 2 PERSONNALITÉS ENTENDUES À L'OCCASION D'AUDITIONS À L'OFFICE OU COLLOQUES 288 ANNEXE 3 290 MISSION BESANÇON 290 ANNEXE 4 292 MISSION EFFECTUÉE EN AMÉRIQUE DU NORD 292 ANNEXE 5 296 MISSION GRENOBLE 296 ANNEXE 6 298 LES NANOBIOTECHNOLOGIES 298 SCIENCES PHYSIQUES N° 4 - JUIN 2003 298 AMBASSADE DE FRANCE AUX ETATS-UNIS 298 MISSION SCIENTIFIQUE ET TECHNOLOGIQUE 298 Le 29 octobre 2002, le Bureau du Sénat a saisi l'Office Parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques d'une demande d'étude sur le thème « Nanosciences et progrès médical ». Par le présent rapport, nous avons tenté de répondre à cette demande qui nous avait paru particulièrement avisée car les nanotechnologies en général vont prendre un essor considérable au cours des prochaines années et tout au long de la première moitié du XXIème siècle. Les nanobiotechnologies, spécialement consacrées à la médecine et à la pharmacie prendront une part importante dans les progrès que l'on peut attendre. Ces progrès se situeront dans trois domaines : - le diagnostic (mieux voir in vivo et in vitro), - les soins (notamment la vectorisation des médicaments), - la compensation des déficits (neuroprothèse, ingénierie tissulaire...). Nous avons essayé de présenter de façon « pédagogique » ces nouvelles techniques qui sont encore peu connues du grand public et qui ne sont pas toutes sorties du champ de la recherche. Nous avons également donné des axes de réflexion pour que les décideurs politiques aient une attitude de soutien, mais aussi un souci de responsabilité et d'éthique en matière d'utilisation des nanotechnologies qui vont avoir des répercussions économiques et sociales considérables. Les nanosciences regroupent l'ensemble des recherches ayant pour objectif la synthèse et l'étude de nano-objets doués de propriétés spécifiques que celles-ci soient physiques, chimiques ou biologiques. Les nanosciences par construction s'intéressent à des objets physiques de taille de l'ordre de grandeur. Le nanomètre vaut un milliardième de mètre (10-9m). On qualifie de nanométrique des objets dont la taille sera comprise entre une centaine de nm et quelques nanomètres. Pour fixer les idées, on se trouve dans la zone de taille immédiatement supérieure à celle des atomes ou des molécules qui constituent la matière qu'elle soit vivante ou inerte. Typiquement, un atome a une taille de l'ordre du dixième de nanomètre (en moyenne 0,3 nm). Dans un nanomètre on aligne donc environ trois atomes et, dans une sphère de 2 ou 3 nanomètres, on place environ un millier d'atomes. Un objet nanométrique sera donc constitué d'un petit nombre d'atomes ou molécules. On peut considérer que l'ambition des nanosciences sera de fabriquer, caractériser et manipuler les objets les plus petits que l'homme puisse concevoir. Les objets « classiques » macroscopiques sont constitués d'un nombre impressionnant de molécules ou atomes. A titre pédagogique, on peut calculer le nombre de molécules qui existent dans un litre d'eau. On, tombe sur une valeur proche de 300 10+23 soit largement supérieure au milliard de milliard de milliard de molécules !!! Si l'on alignait les molécules consistant ce litre d'eau, on trouverait une distance supérieure à 10+13 km soit de l'ordre de grandeur d'une année lumière. Il convient toutefois de remarquer que ces objets nanométriques n'ont de sens qu'insérés ou parties d'objets plus grands (de la taille du micromètre) eux-mêmes inclus dans des dispositifs manipulables à l'échelle humaine. C'est pourquoi bien souvent le vocable de nanoscience ou de nanotechnologie intègre également la conception ou la manipulation d'objets de taille immédiatement supérieure (souvent micrométrique).  Colloque Nanosciences et Médecine du XXIème siècle - Sénat - 6 février 2004 - Intervention de M. Jean-Louis PAUTRAT BOTTOM-UP ou TOP-DOWN ? Deux grandes approches coexistent dans le domaine des nanotechnologies. La première qualifiée de Top-Down c'est-à-dire du haut en bas consiste à miniaturiser par les moyens de réduction de taille des dispositifs existants. Une approche inverse qualifiée elle de Bottom-up du bas vers le haut consiste à assembler (ou à faire s'auto assembler) des motifs atomiques ou molécules afin de constituer des objets nanométriques. L'EXEMPLE DE LA MICROELECTRONIQUE La microélectronique est certainement l'exemple le plus typique de l'approche bottom up. En 1947, un transistor élémentaire fabriqué dans un bloc de germanium faisait environ un demi-centimètre. L'apparition des techniques de gravure (photo lithogravure) sur silicium ont permis à partir des années 1980 de réaliser des motifs de plus en plus petits. Au début des années 1990, un transistor avait une taille légèrement inférieure au micro mètre. Aujourd'hui de façon industrielle, on réalise des microprocesseurs dont les transistors ont des tailles inférieures à 100 nm. Les extrapolations montrent qu'en 2010 ces dimensions seront de l'ordre de la dizaine de nanomètre. On pense alors que l'on aura atteint la limite ultime de cette approche. On devrait alors lui substituer une approche bottom-up en concevant des dispositifs où le transistor serait constitué d'un ensemble organisé d'un très petit nombre de molécules (voire une molécule unique). Le but ultime de cette électronique moléculaire serait de réaliser des circuits électroniques utilisant des molécules fonctionnalisées comme composants.  Colloque Nanosciences et Médecine du XXIème siècle - Sénat - 6 février 2004 - Intervention de M. Jean-Louis PAUTRAT LES GRANDES VOIES DES NANOSCIENCES Un récent rapport de l'Académie des Sciences et de l'Académie des Technologies a fait le point sur l'état des recherches. Ce rapport a mis en exergue trois grands domaines : la nanochimie, la nanophysique et les nanotechnologies. - La chimie qui est présente au départ de toute élaboration contrôlée maîtrisant les interactions entre entités à toutes les échelles, - La physique qui explique les structures élaborées à l'échelle du nanométre et qui devient nanophysique lorsque le confinement change quantitativement le comportement, - Les technologies qui regroupent l'ensemble des savoir faire à l'échelle nanométrique afin d'élaborer et d'utiliser des matériaux, composants et systèmes. La nanochimie trouve sa légitimité dans la capacité que les chimistes ont acquise au cours des dernières décennies à synthétiser des structures présentant une complexité et une architecture inédite. Le rédacteur de ce chapitre dans le rapport de l'Académie des Sciences estime qu'aujourd'hui l'arsenal synthétique permet d'obtenir n'importe quelle architecture chimique. Il déclare que la chimie a quitté en partie le domaine de l'exploration pour devenir une science de création. Il semble donc possible de créer des structures présentant des capacités d'auto-assemblage, voire d'auto organisation Les grands défis de la nanochimie concerneront donc les aspects suivants : - les nouvelles méthodes de synthèses dont certaines s'inspireront de méthodes en vigueur dans le vivant (méthodes biomimétiques). Ces méthodes permettront d'obtenir des structures inédites liant entre elles des atomes divers dont des métaux, - l'auto-assemblage et l'auto-organisation de nouvelles molécules conduisant à des structures de taille importante, - la conception de nano-matériaux aux propriétés physico- chimiques nouvelles ainsi qu'à la fonctionnalisation de ces nanomatériaux pour varier leurs actions. Les domaines d'applications sont par construction formidablement étendus mais on peut citer les catalyseurs, le nanomagnétisme, l'électronique moléculaire, voire l'optique. La nanophysique ne se contente pas d'exploiter les propriétés des atomes et des molécules pour atteindre un résultat macroscopique. Bien que travaillant à l'échelle nanoscopique, le résultat final reste macroscopique. La nanophysique se caractérise lorsque le confinement à l'échelle nanoscopique change qualitativement le comportement. Dans ce monde nouveau, la mécanique quantique devient l'acteur principal. On peut penser à maîtriser et manipuler les états quantiques ouvrant la voie à des méthodes de calculs dits quantiques aux performances sans communes mesures avec celles actuellement atteintes pas nos ordinateurs. Cette discipline n'aurait pu se développer de façon spectaculaire ces dernières années sans le perfectionnement des méthodes d'observation et de manipulation d'objets individualisés. Les méthodes de microscopie en champ lointain comme la microscopie électronique a permis d'atteindre des limites sub nanométriques (0,1nm par exemple). Ces méthodes ont été complétées par les techniques en champ proche dont la microscopie à effet tunnel est le premier exemple. Cette méthode permet de sonder la surface d'un dispositif en déplaçant à quelques angströms de sa surface une pointe très fine et en mesurant les perturbations du courant électrique qui circule entre la pointe et l'objet. Ces méthodes permettent d'obtenir des informations sur les surfaces à des résolutions dans le sens vertical de 0,01nm. Ces microscopes donnent également la possibilité non seulement d'observer les atomes constitutifs de ces surfaces mais également de la déplacer individuellement et donc de disposer ces atomes selon un ordre établi par l'expérimentateur. Figure 6-3 - Différentes étapes de la construction du « Corral Quantique » assemblé avec 48 atomes de Fe su Cu (111). Les ondes électroniques de surface sont confinées à l'intérieur du corral et forment « des vagues quantiques » dont l'amplitude augmente au fur et à mesure de l'assemblage de ce « nano-résonateur » d'ondes électroniques (d'après les travaux de D. EIGLER et al., IBM Research Division, Almaden Research Center, California,USA). Document extrait du rapport Nanosciences - Nanotechnologies de l'Académie des Sciences et de l'Académie des Technologies - rst n° 18 - avril 2004
Les nanotechnologies constituent un champ de recherche et de développement impliquant la fabrication de structures, dispositifs et systèmes à partir de procédés permettant de structurer la matière au niveau atomique, moléculaire ou supramoléculaire à des échelles caractéristiques de 1 à 100 nm. Comme il a été vu plus haut, on peut atteindre de nouveaux comportements de la matière due à la prépondérance des lois de la physique quantiques s'exprimant essentiellement à cette échelle. Bien entendu on pense immédiatement aux applications dans les domaines des technologies de l'informative et des communications (TIC) qui commencent à aborder ce secteur par la réduction des tailles des composants électroniques élémentaires. (stockage de l'information, etc.). On a pu dire que les nanotechnologies sont placées au centre des technologies de l'information et des Communications. L'industrie a dans secteur été la plus active dans le soutien à la recherche en nanotechnologies. Le premier élément qui pousse cette activité est l'impérieux besoin d'augmenter les puissances de calcul et de stockage de l'information. Ceci ne peut se faire qu'en mettant de plus en plus de composants électroniques (les transistors par exemple) sur une surface donnée (la puce). Les trois façons d'arriver à ce résultat sont en premier lieu la miniaturisation dans une filière donnée (la filière du silicium en gravant de façon toujours plus fine), en second lieu en réalisant des dispositifs réellement nanoscopiques et puis enfin en tirant parti de nouveaux effets d'ordre quantiques.  Schéma de transistor : on applique une tension sur la grille qui peut vider les électrons situés en dessous dans le canal conducteur et empêcher ainsi le courant de passer entre source et drain. C'est l'effet transistor. (1)  
 Evolution de la densité d'intégration des circuits (pour les mémoires DRAM et les microprocesseurs) et largeur de trait lithographique. Le doublement de la densité tous les 18 mois forme la « loi » (empirique) de Moore. (3) D'autres domaines seront concernés par l'emploi de nanomatériaux par exemple les domaines de l'énergie (production, stockage et utilisation). On peut espérer de ces nanomatériaux des économies en terme de poids, de consommation de matière première et globalement d'énergie consommée. On peut penser que de nouveaux nanodispositfs tels des nanomoteurs seront réalisables et pourront être incluent dans des microsystèmes. Les nanomatériaux ou les matériaux nanostructurés ne sont pas choses totalement nouvelles. La nanostructuration des matériaux d'origine biologique est la règle plutôt que l'exception. Le bois, l'os, la coquille d'œuf en sont des exemples frappants. Par ailleurs, des matériaux anciens fabriqués par l'homme par exemple certains verres ou certains émaux doivent leur coloration si particulière à des nanostructurations. Ces matériaux trouvent toutefois une actualité forte grâce aux capacités nouvelles de conception et de réalisation, voire de fonctionnalisation. Il doit être noté au passage l'importance cruciale que revêt la nanométrologie. En nanotechnologies comme dans toute technique on a besoin à un certain moment de pratiquer des mesures. La nanométrologie permet des mesures relatives à des éléments de dimensions inférieures au micromètre et assure la conformité de ces mesures avec les des références internationales. Il est évident que la maîtrise de ces méthodes permet d'influer sur la définition des normes et standards. On en connaît l'importance en terme d'avantage concurrentiel. On voit que les applications sont diverses. L'un des champs qui peut bien entendu être touché est le domaine de la santé et on peut se demander quels seront les progrès médicaux qui en découleront. Quels seront également les impacts sociétaux prévisibles ? NANOSCIENCES ET MÉDECINE DU XXIÈME SIÈCLE Les progrès du diagnostic, des soins et de la compensation des déficits La rencontre de la physique et de la biologie n'est pas chose récente. Le début de XXème siècle avait vu la rencontre fructueuse de la chimie et de la biologie qui allait donner la possibilité de fabriquer des remèdes non plus à partir d'extraits des plantes que la nature prodiguait mais par synthèse chimique totale conduisant ainsi à l'expansion du nombre de médicaments disponibles pour soigner efficacement un nombre croissant d'affections. Le milieu du XXème siècle a vu les méthodes de la physique s'appliquer avec succès à l'étude du vivant conduisant à ce que l'on appellera la biologie moléculaire dont l'un des premiers résultats marquants sera la résolution de la structure tridimensionnelle des acides nucléiques et d'autres macro-molécules par application des méthodes de diffraction des rayons X étendant ainsi les études de cristallographie à la biologie. Nous assistons aujourd'hui à une nouvelle convergence, celle des nano-sciences et des sciences du vivant. Les microtechnologies et les nanotechnologies ont bouleversé les technologies de l'information et de la communication. L'expérience de tous les jours nous montre que la puissance de nos ordinateurs personnels double tous les 18 mois environ pour un coût qui reste constant, voire qui diminue. Ceci a été rendu possible par l'extrême miniaturisation des dispositifs électroniques et par la réduction de taille des transistors qui les composent. En 1950, un transistor avait des dimensions de l'ordre de quelques centimètres (10-2 m) aujourd'hui un transistor occupe un espace qui se mesure en dizaines de nanomètres (10-8m) soit un gain de l'ordre du million. Une réelle révolution s'est déroulée sous nos yeux au cours des 25 dernières années. Nous ne savons pas (nous ne savons plus) le rôle indispensable que jouent les composants électroniques dans notre environnement quotidien depuis notre téléphone portable jusqu'à notre voiture (en passant par notre cafetière ou notre montre). Ces technologies impliquent d'être capable de manipuler la matière à un niveau de résolution variant du micromètre (10-6m ou le millionième de mètre) au nanomètre (10-9 m ou le milliardième de mètre). Les nanosciences ont mis au point ces méthodes d'investigation au cours des dernières années. L'utilisation de microscopes à force atomique (AFM) a même permis de manipuler individuellement des atomes et de les ranger selon des dispositions précises. Les composants des organismes vivants sont également de taille micrométrique voire sub micrométrique. Nos vaisseaux sanguins et nos bronches sont des capillaires de quelques µm transportant des fluides ou des gaz. Les cellules, unités fonctionnelles du vivant sont des globules de quelques µm de diamètre. A l'intérieur des cellules, des réactions chimiques s'effectuent au sein de compartiments de quelques nanolitres. Le passage à l'intérieur des cellules de composés (médicaments, médiateurs chimiques, métabolites, etc...) se fait par l'action de pores de quelques nanomètres de taille. Les agresseurs des cellules (bactéries, virus) sont également des entités de la taille micro, voire nanométrique. Par exemple, l'enveloppe du virus de la grippe est constituée d'un assemblage de plusieurs macromolécules protéiques et fait quelques 100 nm de diamètre. Opérant à des échelles identiques selon parfois des lois communes, il est naturel que les nanotechnologies rencontrent les sciences biologiques pour former ce que l'on appelle les nanobiotechnologies. On ne tentera pas ici de donner une définition exhaustive de ce que sont (ou ne sont pas) les nanobiotechnologies. La lecture de différents auteurs montre d'ailleurs qu'aujourd'hui aucune définition consensuelle n'existe. Certains y voient d'ailleurs un stigmate caractéristique d'une discipline en cours de naissance ou en plein devenir. On peut noter au passage que des certaines définitions sont très restrictives. Par exemple, la National Nanotechnology Initiative (créée sous l'impulsion du gouvernement aux USA) définit la nanotechnologie comme « toute chose qui met en jeu des structures dont la taille est inférieure à 100 nm ». Une telle définition risque de laisser de côté les dispositifs qui actuellement manipulent des objets ou des fluides plutôt à des tailles micrométriques, voire des dispositifs réellement macroscopiques mais qui renferment des objets ou des structures nanométriques. Schématiquement, la convergence des nanosciences et de la biologie peut suivre deux voies distinctes selon des directions diamétralement opposées. La démarche dite TOP DOWN consiste à miniaturiser les outils d'investigation ou d'analyse que nous possédons afin de passer de l'objet centimétrique ou millimétrique à un objet de fonction équivalente mais plus petit. En quelque sorte, on descend le long de l'échelle. La démarche inverse vise à remonter le long de cette même échelle et à organiser de nouvelles structures originales à partir d'éléments nanoscopiques (des atomes ou des groupements d'atomes) assemblés de façon convenante. Il est évident aujourd'hui que la première approche regroupe la majorité des actions de la nanobiotechnologie car si la deuxième approche qualifiée de BOTTOM UP est séduisante, elle se heurte encore aujourd'hui à de nombreuses difficultés dont entre autres notre incapacité à prédire les propriétés des éléments conçus en ayant seulement connaissance des propriétés individuelles de leurs composants.
A quels problèmes biologiques s'attaquent aujourd'hui les nanobiotechnologies ? A titre d'exemple, on peut citer deux grands champs d'investigation : la recherche post-génomique et la recherche pharmaceutique. Le 20ème siècle s'est conclu par l'achèvement du séquençage du génome humain. Notre patrimoine génétique est constitué d'environ 30 à 40.000 gènes. On peut penser raisonnablement que 300.000 protéines différentes peuvent ainsi être générées par notre génome. Elles agissent dans la physiologie ou la pathologie de la cellule par leurs propriétés intrinsèques (par exemple la catalyse enzymatique) mais également et surtout par leurs interactions multiples. Notre connaissance en est actuellement très partielle. On ne connaît la structure tri dimensionnelle fine que de quelques milliers de protéines. Parmi l'immense répertoire des protéines, seules quelques centaines (300 peut-être) sont des cibles pour les médicaments couramment utilisés. On voit donc que dans le monde des protéines, l'inconnu est bien plus grand que le connu. La nanobiotechnologie constitue un des moyens qui nous permettra de connaître de façon plus détaillée ce monde des protéines de la cellule que l'on nomme le protéome. Un autre exemple de l'utilisation des nanobiotechnologies peut être pris dans le domaine de la santé. Les besoins thérapeutiques ne cessent de progresser dans nos sociétés occidentales poussées par différents facteurs dont particulièrement l'évolution démographique qui s'accompagne d'une augmentation régulière de l'espérance de vie. Face à cette demande, les ressources ne sont, bien entendu, pas extensibles indéfiniment. Ces simples constatations impliquent que demain, il faudra encore mieux développer les nouveaux médicaments et mieux utiliser les médicaments déjà disponibles. Le développement d'un nouveau médicament prend aujourd'hui de 10 à 12 ans pour un coût évalué entre 150 millions et 650 millions de $. On constate, de plus, actuellement une stagnation, voire peut-être une régression de l'innovation thérapeutique (4). Les nouveaux médicaments réellement innovants sont rares car de plus en plus difficiles à trouver et à développer. On assiste depuis plusieurs années à une inflation du nombre de molécules qu'il faut synthétiser ou tester dans les phases précoces de recherche et développement pour in fine obtenir un médicament réellement innovant. Plusieurs centaines de milliers de molécules doivent être testées in vitro pour qu'une poignée soit sélectionnée pour être testée in vivo. Des barrières nombreuses se dressent au cours des essais cliniques devant les candidats médicaments qui doivent prouver leur efficacité et leur sécurité. Une seule molécule en sort victorieuse au bout de cette espèce de course d'obstacle. On voit donc l'intérêt de pouvoir multiplier les essais in vitro grâce à des dispositifs alliant miniaturisation et parallélisation des analyses afin de se mettre en situation de tester encore plus de composés et donc de se donner le plus de chances de trouver le ou les rares bons candidats médicaments. A coté de cette recherche de nouvelles molécules, une utilisation rationnelle des médicaments pourrait se faire en sélectionnant grâce à leur profil génétique, par exemple, les patients qui auraient le plus de chance de bénéficier d'un traitement, voire d'identifier précocement les patients qui risqueraient de présenter des effets adverses aux médicaments. Cette adaptation du couple patient/médicament permettrait d'accroître l'efficacité des traitements tout en contribuant à augmenter la sécurité d'emploi. Ce type d'approche va nécessiter de pouvoir effectuer un très grand nombre de mesures (par exemple l'expression de plusieurs milliers de gènes sur des échantillons de quelques microlitres). Le profil de cellules cancéreuses pourrait être établi par les méthodes issues des nanobiotechnologies afin d'identifier le ou les thérapeutiques les plus appropriées pour combattre ces cellules. De façon simple, on peut donc envisager que l'apport des nano-technologies se fera selon trois axes : mieux voir, c'est-à-dire mieux diagnostiquer, mieux soigner et mieux compenser les déficits. Les exemples suivants vont illustrer ces apports. Ce secteur constitue aujourd'hui celui pour lequel les avancées sont les plus évidentes et dont les applications pratiques sont à notre porte. Une application de la miniaturisation à la médecine est déjà concrétisée et utilisée. Il s'agit d'une capsule permettant de réaliser des endoscopies. Dans une endoscopie « classique », seule une partie de l'intestin grêle est accessible via un endoscope poussé, par la bouche, à travers l'estomac, dans des conditions peu agréables pour le patient. Afin de remédier à ces inconvénients, une société a mis au point une capsule contenant une minuscule caméra vidéo couleur dont la taille est celle d'une grosse gélule que le patient avale et qui parcourt son appareil digestif en totalité. L'imageur est un capteur CMO qui permet la fabrication de l'image électronique. Il est placé derrière un objectif. La gélule contient également six diodes électro-luminescents qui donnent la lumière nécessaire, compte tenu de l'obscurité qui règne à l'intérieur du tractus digestif, ainsi que deux petites batteries à l'oxyde d'argent qui fournissent l'énergie nécessaire pour donner au dispositif une autonomie d'une dizaine d'heures. Enfin, la partie arrière de la gélule contient un circuit électronique (émetteur de télévision numérique) et son antenne d'émission.  Dimensions : Hauteur : 11 mm Largeur : 26 mm Poids : 3,4 gr Colloque Nanosciences et médecine du XXIème siècle - Sénat - 6 février 2004 - Intervention de M. Jean-Paul DURAND - Given Imaging France Les images sont transmises par radio, à mesure de leur acquisition, à un récepteur, boîtier électronique de la taille d'un baladeur muni d'une antenne que le patient porte sur une ceinture. Elles sont alors enregistrées et stockées. L'indication du temps écoulé depuis l'ingestion renseigne sur la position de la caméra. Quant à la gélule elle-même, jetable, elle sera évacuée par les voies naturelles. Cette technologie est particulièrement utile pour l'investigation de l'intestin grêle. A terme, des perfectionnements sont envisageables : larguer des substances actives, embarquer des biocapteurs mesurant la température, la pression, etc... 1. Les puces à ADN sont déjà très opérationnelles Le principe consiste à positionner de façon sélective sur un support solide (verre, plastique, silicium) des arrangements ordonnés de fragments d'acides nucléiques obtenus par synthèse chimique (les sondes). Chaque arrangement est spécifique de l'expression d'un gène donné. L'échantillon sur lequel porte l'analyse est traité chimiquement pour en extraire le matériel produit par expression d'un gène ; il s'agit d'un acide nucléique appelé ARN messager (ARNm). Ces ARNm cibles sont en quantité supérieure quand un gène est activé. Ils ont la propriété de se lier aux sondes fixées sur le support. On suit la liaison plus ou moins intense entre la sonde et les ARNm par des méthodes physiques telles que la fluorescence après marquage chimique des ARNm cibles par des colorants fluorescents. La fabrication de ces puces utilise des outils ou méthodes développés pour les nanotechnologies par exemple la lithogravure. Une avancée significative qui verra le jour dans les prochaines années sera de pouvoir détecter l'hybridation entre les acides nucléiques cibles et les acides nucléiques sondes, directement c'est-à-dire sans recourir à une étape de marquage par un réactif fluorescent. Ces techniques se basent en général sur les modifications de propriétés électrochimiques qui peuvent intervenir lors de l'hybridation (5).
Colloque Nanosciences et médecine du XXIème siècle - Sénat - 6 février 2004 - Intervention de M. Jean-Louis ROSSIER Aujourd'hui, il existe déjà sur le marché des systèmes basés sur des puces de haute densité (plus de 10.000 gènes pour des puces souris ou homme) destinés à des diagnostics extensifs permettant l'identification des gènes dont l'expression est modulée au cours d'un processus physiologique pathologique ou thérapeutique. Une fois une série de gènes connus pour leur relation avec une maladie, il est possible d'avoir recours à des puces dites à basse densité qui couvrent un nombre plus réduit de gènes (par exemple quelques centaines) mais qui sont particulièrement adaptées au suivi d'un grand nombre de patients ce qui est nécessaire dans le cas de diagnostics de masse. 2. Le concept des puces à ADN va s'étendre à d'autres macromolécules d'intérêt biologique Il s'agit des protéines ou des polysaccharides. En effet, de nombreuses actions biologiques se déroulent en raison de l'interaction entre des protéines et/ou entre des protéines et des sucres (réactions immunitaires par exemple). Cet exemple des puces montre donc que la détermination d'un très grand nombre de mesures biologiques (plusieurs dizaines de milliers) sur un seul échantillon de taille réduite est possible alors que la règle commune est plutôt de n'être capable que de faire des mesures en quantités limitées sur des échantillons dont on dispose d'un volume important. Ainsi que l'indiquait M. Jean-Louis PAUTRAT : « la biologie moderne et plus particulièrement l'analyse génétique recourent très largement à des moyens d'analyse sophistiqués consistant à faire réagir un produit issu d'un prélèvement avec différents enzymes ou réactifs, à séparer des fragments de différentes tailles, à identifier ceux qui ont réagi grâce à un marquage fluorescent... On cherche également, à partir d'un prélèvement sanguin, à identifier et à compter les différents types de globules, ou encore à travailler avec une seule cellule en la soumettant à différents réactifs, comme on l'a vu plus haut. A mesure que ces opérations se banalisent, on tente de réduire la dimension des appareillages pour travailler sur des quantités de produit toujours plus faibles, soit parce que l'on ne dispose pas d'un prélèvement important, soit parce que les réactifs sont très coûteux, soit encore parce que le diamètre du milieu de réaction doit être le plus proche possible de celui d'une cellule, 10 microns par exemple. La recherche des petites dimensions a naturellement conduit à regarder du côté de la microélectronique, success story de la décennie, qui a parfaitement illustré l'adage « smaller, faster, cheaper » et démontré que des réalisations très complexes et nécessairement coûteuses pouvaient largement bénéficier de la miniaturisation. La réduction des dimensions permet de passer à une production de masse, d'améliorer les performances et de réduire le coût à l'unité. Cette stratégie doit également pouvoir s'appliquer à un domaine en rapide expansion, tel celui des biotechnologies. A la différence de la microélectronique, toutefois, il ne s'agit plus de manipuler des électrons et de faire circuler du courant électrique mais de mettre en mouvement des molécules et des milieux complexes comportant des fluides et des macromolécules. Il faut donc produire et assembler tous les éléments pour fabriquer un montage de chimie, à l'image de la panoplie du parfait petit chimiste que le Père Noël nous avait apportée : des tubes, des robinets, des chaufferettes, des jonctions entre tubes, des pompes, etc... Deux types de besoins se manifestent : réduire la taille des tuyaux transportant des fluides, les associer à toutes sortes de composants pour maîtriser le transport et pouvoir mener à bien l'ensemble des opérations physicochimiques sur les fluides. A ces deux conditions, il sera possible de fabriquer des microlaboratoires (6) ». En effet, il est vite apparu que les nanotechnologies imposeraient la manipulation de volumes d'échantillons (des liquides) de plus en plus petits. Deux raisons pour cela : la première est d'ordre théorique. En effet, la plupart des réactions chimiques sont limitées par la diffusion des espèces moléculaires dans le volume de réaction. Le calcul indique que si la vitesse de réaction est proportionnelle au carré de la distance moyenne à parcourir pour que les partenaires de la réaction se rencontrent. Toutes choses égales par ailleurs, si une réaction chimique (par exemple une réaction entre un anticorps et un antigène) met 24 heures à se réaliser dans un tube à essais de 1 cm de diamètre, cette réaction mettra quelques secondes si le flacon de réaction est réduit à une taille de quelques micromètres. Faire petit signifie faire rapidement. Le deuxième est d'ordre pratique, on cherche en effet à avoir de très nombreuses informations sur petits échantillons, voire sur le contenu d'une seule cellule. Le concept de microfluidique (ou de nanofluidique selon le volume manipulé) s'est développé afin de faire progresser, se faire se rencontrer et inter réagir des réactifs divers. Là encore les outils développés par les micro technologies sont d'une grande utilité. L'idée de l'alliance entre les nanotechnologies et la biologie s'illustre également par de récents travaux qui reposent sur la réalisation de transistors de taille nanométrique utilisant des nano fils de silicium. Sur ces nano fils (7) de silicium sont greffés chimiquement des protéines capables de se lier spécifiquement à certains composés d'intérêt biologique. Les propriétés électriques du transistor varient en fonction de la quantité de substance fixée sur les protéines accepteurs. Ceci réalise donc un capteur de taille nano-métrique permettant un dosage spécifique et précis de composés biologiques. Ces dispositifs peuvent de plus facilement être interfacés avec des dispositifs électroniques de contrôle. 3. Un développement intéressant se situe dans le domaine du développement des « nez électroniques » Ces dispositifs allient un système de détection spécifique de molécules organiques en milieu gazeux et un système sophistiqué de traitement du signal. Le système de détection peut être une surface nanostructurée d'un matériau aux propriétés semi conductrices. L'interaction d'une molécule organique avec la surface peut en modifier la conductance. Certains dispositifs ont été développés pour différents produits (8). Des particules de diamètre contrôlé de matériaux semi-conducteurs ont également la particularité d'émettre de la lumière selon une longueur d'onde très précise contrairement aux colorants classiques qui sont de grosses molécules organiques. Ces dernières sont fluorescentes selon une gamme étendue de fréquences. On peut ainsi en faisant varier uniquement la taille des nanoparticules d'obtenir une palette de couleurs, chose impossible à faire avec des colorants fluorescents classiques. Ces nanoparticules une fois fixées sur des molécules d'intérêt biologiques peuvent servir à en suivre le trajet dans des cellules vivantes ou dans des organismes. Un médicament ne vaut que par sa capacité à atteindre sa cible c'est à dire à être présent à la bonne concentration au bon endroit. Par ailleurs, le médicament idéal ne se s'égarerait pas dans les méandres du corps, se diluant et donc perdant en partie de son activité. L'idée est d'enfermer le principe actif du médicament dans des sphères minuscules de quelques nanomètres de diamètre obtenus par structuration de polymères chimiques. A l'abri dans sa coquille le médicament peut voyager sans être détruit dans l'organisme et en fonction des propriétés et/ou de la structure des nanoparticules atteindre spécifiquement tel ou tel organe éventuellement tel ou tel compartiment dans la cellule (9). Certains essais reposent actuellement sur des encapsulation à l'intérieur de structures nanométriques tels que les fullerènes structures sphériques constituées de 60 atomes de carbone ou de nanotubes de carbone. D'autres travaux portent sur des nanoparticules magnétiques que l'on pourrait guider de l'extérieur de l'organisme par application d `un champ magnétique focalisé sur la zone à traiter. Les micro- ou nanodispositifs pour libérer à la demande des médicaments compléteraient notre arsenal thérapeutique. Si l'on peut mettre sur une puce un laboratoire pourquoi ne pas essayer d'en faire un laboratoire à dispenser des médicaments ? C'est ce qui a récemment été fait en aménageant au sein d'une puce en polymère des microcavités renfermant un médicament en solution. Chaque micro cavité est scellée par une fine couche de métal. Par un dispositif de multiplexage il est possible de spécifiquement faire passer un courant électrique dans une capsule déterminée et de détruire l'opercule libérant ainsi le médicament. On réalise une libération programmable et contrôlable d'un principe actif et on peut ainsi fractionner les doses administrées autant que nécessaire (10).
Toutes ces illustrations sont extraites de l'intervention du Professeur Elias FATTAL, La société toulousaine Nanobiotix utilise les nanotechnologies pour mettre au point des médicaments activables à volonté, capables de cibler seulement les cellules tumorales. Les nanomédicaments (« nanobiodrug ») associent à une nanoparticule inerte une molécule qui, du fait de son affinité pour certaines cibles, joue un rôle de « tête chercheuse » acheminant la nanoparticule dans les cellules visées -en l'occurrence les cellules tumorales. L'effet thérapeutique -c'est-à-dire la destruction mécanique des cellules tumorales par la nanoparticule -est ensuite obtenu par application d'un champ magnétique IRM. Les nanoparticules pourraient également, à terme, être activées soit par laser (pour les cancers superficiels) soit par rayons X (pour les tumeurs profondes). Actuellement, cinq types de nanoparticules activable par un champ magnétique IRM, associés à l'hormone LHR (Luteinizing Hormone Releasing) sont en test préclinique sur des cancers hormono-dépendants (seine, ovaire, prostate...). Jusqu'à présent, il a été démontré sur 800 souris qu'il y avait bien accumulation des nanomédicaments dans les tumeurs, et seulement dans les tumeurs. On a appliqué le champ magnétique, et il reste à mesurer le résultat pour déterminer le dosage, le temps d'exposition et la voie d'administration. Cette technique est particulièrement utilisée par l'équipe berlinoise du Pr MAIER-HAUFF. - Récemment, une tumeur maligne cérébrale (un glioblastome) d'un malade a été éliminée par ces médecins par injection de nanoparticules magnétiques à base de fer. Sous anesthésie générale, les nanoparticules ont été chauffées grâce à un champ magnétique extérieur, selon une méthode testée avec succès sur des animaux : l'hyperthermie liquide magnétique. Elle repose sur le fait que les cellules humaines sont détruites par une élévation de température à 45° pendant deux ou trois heures. L'utilisation de cette technologie laisse espérer, pour le cancer considéré, une progression de l'espérance de vie de huit à quatorze mois après la déclaration de cette maladie. - Par ailleurs, en septembre 2003, une thérapie utilisant l'injection répétée de nanoparticules à base de fer et recouvertes de biomolécules a permis la destruction totale de la tumeur d'un cancéreux par ces mêmes médecins. Le patient, âgé de 26 ans, souffrait d'une tumeur cancéreuse sous la clavicule qu'aucune thérapie n'avait réussi à éliminer. A cause de leur fort besoin en énergie, les cellules cancéreuses absorbent plus rapidement les nanoparticules que les cellules saines. Les nanoparticules injectées ont ensuite été chauffées avec l'aide des champs magnétiques, ce qui a eu pour conséquence de détruire la tumeur. La technique de l'introduction de nanoparticules avaient auparavant été testée sur des rats cancéreux qui, grâce à cette intervention, avaient vécu quatre fois plus longtemps que leur tumeur leur aurait permis, selon M. MAIER-HAUFF. Certaines parties du corps humain (organes, cellules) se dégradent au cours du temps, voire sont altérées dès la naissance. Il est légitime d'espérer trouver au travers des nanotechnologies les moyens de compenser partiellement ou totalement ces déficits. En premier lieu, on pensera notamment aux possibilités offertes par la connexion entre un dispositif électronique et des cellules vivantes (cellules nerveuses ou neurones) qui pourront peut-être un jour servir à restaurer une connexion nerveuse rompue par un accident ou une maladie, voire à remplacer un organe sensitif. L'interconnexion entre un neurone et un dispositif électronique à base de silicium est loin aujourd'hui d'être comprise. Il peut être facile de montrer l'analogie entre les ordinateurs et le cerveau en disant que tous les deux fonctionnent électriquement, mais les modes de fonctionnements sont loin d'être identiques. A tire d'exemple, on pourra citer la grande différence de mobilité, d'une part, des électrons dans le silicium (environ 103 cm2/Vs) et, d'autre part, celle des ions dans l'eau (environ 10-3 cm2/Vs). Toutefois, dans le long terme, on ne peut exclure la mise au point de neuroprothèse. « Une neuroprothèse pourrait un jour aider des personnes paralysées après une lésion de la moelle épinière à retrouver une autonomie partielle. Des réseaux de microélectrodes implantées dans diverses zones du cortex moteur seraient reliés à une neuropuce située dans le crâne. En imaginant un mouvement du bras paralysé, la personne enverrait des signaux à la neuropuce, qui les convertirait en signaux de fréquence radio et les transmettrait à un petit ordinateur portable. Ce dernier les transformerait en commandes et les enverrait à une puce implantée dans le bras de la personne. Cette deuxième puce stimulerait les nerfs nécessaires pour effectuer le mouvement imaginé. L'ordinateur portable pourrait également contrôler le fauteuil roulant : la personne n'aurait qu'à penser au trajet désiré pour que le fauteuil le suive. L'ordinateur pourrait aussi envoyer des signaux à un bras de robot fixé sur le fauteuil » (11). Une simple coupe de tissus observée au microscope nous enseigne que les tissus ne sont pas un simple amas anarchique de cellules mais au contraire qu'ils sont structurés à différentes échelles microscopiques. Les membranes des cellules obéissent également à une structuration nanoscopique. On parle là d'ingénierie tissulaire spécialité pluridisciplinaire qui se situe aux confins de la biologie et des sciences de l'ingénieur. Cette ingénierie tissulaire vise à créer des matériaux hybrides qui allient des matériaux nanostructurés (polymères organiques ou matériaux minéraux) et des cellules vivantes pour remplacer des tissus défaillants Le grand défi consiste à réaliser des matériaux bio compatibles voire dotés de la capacité de s'auto assembler (12) afin qu'ils se marient étroitement avec les tissus environnant sans être rejetée à terme. L'ingénierie tissulaire se définit comme l'utilisation de cellules et de biomatériaux pour le maintien ou la réparation/reconstruction de tissus et d'organes, ainsi que pour développer et tester des nouveaux médicaments. Elle peut s'appliquer à des tissus très divers : peau, vaisseaux sanguins, tendons, ligaments, cartilage, os, vessie, foie, pancréas, valvules cardiaques, corde dorsale, cornée... Elle fait appel à trois types de techniques : - L'implantation de cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), suite à leur amplification in vitro ; - L'implantation de tissus reconstruits in vitro à partir des cellules et des « scaffolds » (échafaudages moléculaires) ; - La régénération de tissus in situ avec des « smart » biomatériaux/nanofibres. Les auteurs de ce rapport ont plus précisément pu étudier deux applications de l'ingénierie tissulaire : 1. La reconstruction de la cornée artificielle Ce programme de recherche a été présenté par le Pr. D. HULMES lors du colloque dont les actes sont annexés à ce rapport. Il vise à reconstruire une cornée artificielle à partir des protéines humaines recombinantes de la matrice extracellulaire et des cellules épithéliales, stromales et endothéliales issues des cellules souches adultes. Ses applications sont extrêmement importantes car si 6 millions de personnes dans le monde sont aveugles à cause des maladies infectieuses de la cornée, les greffes de cornées sont peu nombreuses (10.000 par an en Europe) par les risques de contracter une maladie du donner (HIV, hépatite C...) et par les limites des kératoprothèses artificielles. 2. L'ingénierie cutanée Elle est particulièrement développée par une équipe de l'hôpital universitaire de Besançon qui a mis au point une technique dite « glasbox » récemment utilisée dans une étude sur l'amélioration de la cicatrisation en relation avec la contraction des tissus. La contraction des tissus associée à la cicatrisation des plaies est de première importance pour la bonne guérison de celles ci. Les propriétés de contraction des fibroblastes humains des ulcères veineux chroniques de jambes ont été comparées avec celles de fibroblastes normaux grâce à l'utilisation de modèles in vitro. Méthodes : Des biopsies de peau ont été prélevées sur 4 patients âgés en moyenne de 78 ans. Ces biopsies provenaient d'une zone saine de la cuisse ainsi que du centre et de la périphérie épithéliaux de l'ulcère. Les fibroblastes ont été obtenus in vitro par une technique d'explant réalisée dans un milieu Dulbecco, Eagles modifié, additionné de 10% de sérum de fœtus de veau et utilisé, pour l'essai, en quatre passages. L'expression intramusculaire de l'a-SM actin a été ensuite étudiée grâce au marquage immunofluorescent des cellules cultivées en monocouche. Les propriétés des contractions ont été évaluées en utilisant des réseaux tridimensionnels de collagène. Le diamètre du treillis a été régulièrement mesuré en plaçant les cultures sur une balance métrique transparente : les forces de contraction des fibroblastes calculées grâce au système " Glasbox " développé par le laboratoire. Résultats : Les fibroblastes du centre ulcéreux présentaient les cellules les plus riches en filaments d' actine. Les deux populations de fibroblastes d'ulcère veineux se contractaient plus rapidement (réduction de 70% du diamètre initial après 24h) et de façon plus importante que les fibroblastes normaux (moins de 49%). La force maximale de contraction des fibroblastes de la région centrale de l'ulcère et de sa périphérie (respectivement 30 et 18%) était beaucoup plus élevée que celle des fibroblastes normaux. Discussion : Les fibroblastes des ulcères veineux ont une capacité de contraction plus importante que les fibroblastes en provenance de tissus normaux. Ceux du centre de l'ulcère développent une pression plus grande que ceux du pourtour. Ceci est peut être la raison des forces de contraction plus intenses mesurées dans la partie centrale de l'ulcère. La force de contraction des plaies est probablement engendrée par les filaments d'actine et transmise sur les cotés de la cicatrice. Conclusion : Cette étude montre que certaines fonctions des fibroblastes, en particulier la capacité à générer des forces de contraction et la formation des filaments d'actine cytoplasmiques, ne semblent pas être affectées dans les cas d'ulcères veineux chroniques (13). Elle est particulièrement développée par l'équipe du Pr. P. HUMBERT à l'hôpital de Besançon. En conclusion, on a pu voir que les méthodes développées dans le domaine des nanosciences et des micro- et/ou nanotechnologies trouvent aujourd'hui des prolongations dans les sciences du vivant. Ces nouveaux outils aux fortes potentialités nous permettront dans un futur proche de mieux diagnostiquer, mieux soigner et sans doute mieux suppléer à des fonctions vitales défaillantes. Ainsi qu'on l'a exposé dans le chapitre précédent, les nanobiotechnologies font envisager des applications révolutionnaires, notamment dans le domaine médical. Certes, selon les techniques thérapeutiques envisagées, certaines applications concrètes sont déjà réalisées mais, pour d'autres, on doit se situer dans une réflexion à plus ou moins long terme. Toutefois les nanobiotechnologies commencent à quitter le cercle des laboratoires de recherche pour entrer dans la phase de développement industriel.  Le marché des nanobiotechnologies est difficile à estimer avec certitude (14) car ses composantes sont très diverses. Mais il serait très difficile d'envisager que les tests de diagnostic ne vont pas prendre un essor considérable.
De même, les applications relatives à l'ingénierie tissulaire sont en très forte expansion.  (16) En tout état de cause, les enjeux économiques sont très importants. Un rapport intitulé « Nanobiotechnology, Commercial Opportunities from Innovative Concepts », estimait, en avril 2002, que le marché global des nanobiotechnologies s'élèverait à environ 300 milliards de dollars sur les douze prochaines années. Les conséquences en terme d'emploi, d'évolution et de localisation des groupes pharmaceutiques mais aussi d'accès aux produits sont telles que de nombreux pays ont consenti de réels efforts de financement.
 1. La France La mesure des financements publics des nanotechnologies est un exercice difficile, notamment parce qu'il est parfois malaisé de distinguer nettement les microtechnologies des nanotechnologies. C'est ce qu'exposent les auteurs (17) du rapport récemment remis au Ministre de la Jeunesse, de l'Education nationale et de la Recherche sur le financement des nanotechnologies et des nanosciences (janvier 2004) : « la délimitation d'un domaine strictement nanotechnologique par rapport au domaine des microtechnologies est loin d'être évidente : alors que les auteurs de la présente étude visaient au départ un schéma en trois volets (nano « pur », nanomicro à dominante nano et nanomicro à dominante micro), il leur est finalement apparu possible d'opérer seulement une distinction entre le domaine nanotechnologique à part entière et un ensemble moins caractérisé. Le positionnement des chiffrages retenus dans l'un ou l'autre volet dépend naturellement de l'information recueillie auprès des opérateurs (CEA, CNRS) et, en ce qui concerne les crédits mis en œuvre directement par l'Etat, de la procédure considérée. Alors que l'ACI nanoscience financée à partir du FNS est clairement et entièrement dédiée au domaine nanotechnologique, les interventions du FRT en faveur du réseau des micro et des nanotechnologies (RMNT) et des grandes centrales sont ventilées entre les deux volets, selon une clé partiellement forfaitaire (la répartition étant spécifiée pour 2003 par le département compétent du ministère de la recherche, la même clé de répartition est retenue pour les autres années) ». Selon eux, les financements publics sont les suivants : Synthèse des financements publics (en M€ HT)
Or, selon une autre étude tout aussi récente, les crédits publics consacrés aux nanotechnologies en France atteignent 218 M€ en 2002, hors microélectronique. Ils sont essentiellement alloués par le ministère de l'Economie, des Finances et de l'Industrie (MINEFI) et le ministère délégué à la Recherche et aux Nouvelles Technologies (MRNT), mais également par la DGA et l'ANVAR. Ces crédits 2002 sont ainsi répartis : 30 M€ pour les grands programmes, 30 pour les réseaux d'innovation, 88 via les instituts de recherche, dont 73 pour le CEA et 15 pour le CNRS, 20 pour la DGA, 50 pour des projets soutenus par l'ANVAR et associant les PME (18). Les difficultés d'évaluation des financements des nanotechnologies, qui ne sont pas propres au cas français donnent tout leur sens à une approche « qualitative » ou structurelle de la politique des soutiens publics. · Le ministère de l'Industrie souhaite pérenniser les sites industriels ayant atteint ou susceptibles d'atteindre une taille critique et concentrant, dans une même zone géographique, des moyens complémentaires dans le domaine des micro-nanotechnologies : centres de recherche publics et privés d'excellence, entreprises technologiques leaders (de pointe ou en position de « leadership »), tissu de PME réactif et centres de formation. L'objectif à terme est de faire des produits industriels très avancés, en lien étroit avec la recherche, en particulier en tirant parti des productions des laboratoires publics. La démarche de ce type la plus significative est celle qui a permis de soutenir l'opération « Crolles II » à Grenoble ou la consolidation du site d'ALTIS à Corbeil-Essonnes. Il répartit ses crédits à trois niveaux en s'adossant à un projet industriel international. Les collectivités territoriales s'impliquent fortement dans ces types de programmes compte tenu des retombées locales. - Les réseaux de recherche et d'innovation technologique, en liaison avec des organismes publics tels que le ministère de la Recherche, la délégation générale à l'armement et l'agence nationale pour la valorisation de la recherche. Le but de ces réseaux est de faire naître des coopérations entre les acteurs de la recherche publique et privée et d'expertiser d'un point de vue scientifique les projets proposés. Le réseau micro-nanotechnologies (RMNT) est très actif. Le RMNT a soutenu entre 1999 et 2002, 119 projets de recherche dont 51 ont reçu un financement pour un budget sur 4 ans estimé à 43 millions d'euros. Ces projets sont très coopératifs, avec 5 partenaires en moyenne par projet. Les partenaires sont à 46 % des laboratoires de recherche publics, 24 % des PME, 17 % des groupes industriels et 13 % des établissements publics à caractère industriel et commercial. Depuis 1999, il a labellisé de nombreux projets ainsi répartis :  - Les groupements au sein de la structure européenne EUREKA qui correspondent à des programmes pilotés par des compagnies industrielles qui définissent ensemble une feuille de route technologie et y associent des petites et moyennes entreprises ainsi que des laboratoires publics. Ces projets sont de grande ampleur et sont financés par les pays qui s'y sont impliqués. Ainsi, le programme MEDEA+ (microélectronique) associe 16 pays et 226 partenaires autour de 38 projets. Il concerne 11.000 personnes et rassemble des grandes entreprises (30 %), des PME (38 %) et des laboratoires publics (32 %). · Le ministère de la Recherche a lancé un programme spécifiquement dédié aux « Nanosciences » de 50 millions d'euros en 2003 : - 12 M€ pour soutenir des activités de recherche dans le cadre de projets de recherche ou projets intégrés sur les nanosciences et les nanotechnologies. - 30 M€ pour développer quatre grands centres de compétences (MINATEC (Pôle d'innovation en micro et nanotechnologies) à Grenoble, LAAS (Laboratoire d'Analyse et d'Architecture des Systèmes) à Toulouse, IEMN (Institut d'Electronique, de Microélectronique et de Nanotechnologie) à Lille, IEF/LPN (Institut Electronique Fondamentale/Laboratoire de Photonique et de Nanostructures) à Paris) ayant une taille critique compétitive à l'échelle mondiale et permettant la mise en commun d'équipements pour des projets « amont » et l'accueil des scientifiques. - 8 M€ pour promouvoir le développement de « clusters » (grappes) au travers d'activités de recherche multidisciplinaires à l'échelle locale, pour la diffusion des connaissances vers les PME-PMI. Huit centres spécifiques qualifiés au titre des nanotechnologies apporteront un soutien de proximité. Par ailleurs, en 2002, le ministère de la Recherche, le CEA et le CNRS ont mis en place une action concertée multidisciplinaire de 10 M€. Enfin, en janvier 2002 et à l'initiative du CEA, un pôle d'innovation en micro et nanotechnologies (MINATEC) a été installé à Grenoble qui a pour vocation finale de devenir le centre européen de la recherche dans ce domaine. · Le ministère des Finances soutient des projets relatifs à de grands pôles d'excellence territoriaux et, en premier lieu, celui de Crolles (près de Grenoble) qui est extrêmement important du fait de son ampleur et de son caractère stratégique : ST Microelectronics, Motorola (dont la Recherche et Développement dans les semi-conducteurs était auparavant située aux Etats-Unis) et Philips ont annoncé en avril 2002 leur volonté d'unir leurs efforts pour construire à Crolles l'un des tout premiers pôles mondiaux de Recherche et Développement en microélectronique. Le projet de recherche « Crolles II » qui se concentre sur les futurs systèmes sur puces aura inévitablement des retombées dans le domaine des nanotechnologies. 2. Les autres pays européens · L'Allemagne s'est très tôt mobilisée dans le domaine des nanotechnologies et dès 1998, le Ministère fédéral de la formation et la recherche (BMBF) a créé des centres de compétences en nanotechnologies. Il est intéressant de constater, la nette progression des nanobiotechnologies dans la répartition par thème de recherche des dépenses de soutien du BMBF.
· Le Royaume-Uni s'est intéressé dans les années 1980 aux nanotechnologies mais n'a pas poursuivi sur la durée cet effort précoce. Cependant ses infrastructures (en particulier une trentaine de salles blanches dans ses universités, dont un quart de niveau mondial) lui confèrent de véritables atouts pour reprendre la compétition. En juin 2002, un rapport « New Dimensions for Manufacturing » a été remis au ministre de la recherche (Report of the UK advisory group on nanotechnology applications). Ce rapport critique l'absence de stratégie coordonnée dans ce domaine, la fragmentation des initiatives et l'absence de masse critique. Il recommande la mise en place de deux centres de fabrication, le développement de réseaux, ainsi que l'établissement de « feuilles de route » pour les principaux thèmes de recherche jugés prioritaires et la création d'un « Nanotechnology Applications Strategy Board ». Le ministre de la recherche britannique a annoncé en 2003 qu'un budget de 130 M€ pour six ans serait dédié aux nanotechnologies. Si cet investissement est modéré, il sera peut être valorisé par les recommandations du rapport de 2002, en terme de masse critique et de segments de recherche à privilégier. · Les Pays-Bas Les pouvoirs publics hollandais ont la volonté déterminée de développer des nanotechnologies dans leur pays. Un réseau national de la recherche en nanotechnologies a été constitué sous le nom de Nanoned. Il regroupe l'essentiel de l'expertise néerlandaise. Les universités de Delft, Twente, Groningue, Amsterdam, Eindhoven, Nimègue et Wageningen en font partie. Les Pays-Bas ont défini huit principaux thèmes d'activité sur lesquels ils concentrent les investissements. Les prévisions de financement de la recherche en nanotechnologies aux Pays-Bas sont les suivantes (en M€) :
(1) y compris les frais de personnel L'addition des budgets propres des organismes qui seraient consacrés aux nanotechnologies et des montants des crédits de programmes spécifiques conduit ainsi à évaluer l'effort financier public néerlandais dans le domaine des nanotechnologies à un montant croissant de 96 M€ en 2003 à 109 M€ en 2006, c'est-à-dire à 100 M€ par an en moyenne sur la période, ce qui est considérable. (19) · La Suisse Elle a dès la fin des années 80 identifié les nanosciences comme un domaine à soutenir en raison de ses applications technologiques potentielles et des capacités de recherche de la Suisse qui dispose de multiples salles blanches. En 1996, un programme national de recherche a été lancé pour une durée de quatre ans dont un aspect particulièrement remarquable était l'interdisciplinarité. « Dans un deuxième temps, à partir de l'année 2000, des programmes d'autres types ont été lancés. Le plus remarquable est sans doute le Programme de technologie orientée Top Nano 21 lancé par le Conseil des écoles polytechniques fédérales et la Commission pour la technologie et l'innovation (émanation de l'Office fédéral de la formation professionnelle et de la technologie (OFFT), organisme chargé du transfert des technologies proches des applications pratiques à l'interface entre la recherche et l'économie). Le programme est prévu pour une durée de quatre ans et son enveloppe financière est de l'ordre de 40 M€. Fin 2001, 140 projets étaient soutenus. Mais il faut souligner que ce programme est loin de représenter l'ensemble de l'effort suisse dans le domaine des nanotechnologies. Entre autres, le Fonds National Suisse a lancé en 2001 des Programmes de recherche nationaux (NCCR) destinés à offrir une interface entre des institutions de recherches et l'industrie. Ces programmes représentent un effort financier d'environ 300 M € sur quatre ans, dont un peu plus de la moitié est prise en charge par le gouvernement fédéral. Deux de ces programmes relèvent des nanotechnologies (le programme « nanosciences » et le programme « photonique quantique ») et représentent environ 20 % de l'effort financier du gouvernement fédéral. Le programme « nanosciences » regroupe huit institutions académiques, une centrale de services privée à but non lucratif (le Centre Suisse pour l'Electronique et la Microtechnologie) et une entreprise (IBM Zurich). Il dispose pour ses quatre premières années d'un budget équivalent à Top Nano 21, dont le tiers provient de fonds fédéraux et le tiers de fonds propres de l'Université de Berne, chef de file du programme. Le programme « photonique quantique » dispose quant à lui d'un budget de l'ordre 22 M€ sur quatre ans. Le programme Top Nano 21 s'adresse aux institutions académiques et à l'industrie. L'expertise en est assurée par un groupe d'experts internationaux de premier plan. L'un des objectifs prioritaires est la promotion d'une coopération interdisciplinaire -la formation de domaines d'excellence- entre scientifiques et ingénieurs, avec pour objectif à plus long terme de former des « nano-ingénieurs ». Top Nano 21 se concentre sur : - l'élargissement de l'horizon scientifique des établissements de recherche dans les domaines d'importance et le renforcement de l'attention portée à la technologie ; - le renforcement de l'économie suisse par le développement et la mise en valeur de nouvelles technologies nanométriques ; - le soutien aux préparatifs à la création de nouvelles entreprises ; - l'intégration du thème « Nanomètre » dans l'enseignement. Ces quatre approches laissent une large place aux propositions créatives et originales des chercheurs et entrepreneurs. La motivation d'un tel choix est de laisser le maximum de créativité s'exprimer dans les projets. Les propositions émanent des universités, et le soutien est accordé sous la forme de projets individuels (n'impliquant que les auteurs de la proposition), de projets d'alliance (projet majeur impliquant une entreprise partenaire) ou d'une étude de faisabilité (en prélude à un projet majeur, chercheurs et partenaires industriels sont soutenus pour apprendre à travailler ensemble, évaluer les risques et les chances d'aboutir du projet). Les raisons de cette politique sont explicites : la puissance publique souhaite créer un environnement favorable à l'éclosion d'une myriade de projets, et laisser ensuite l'industrie structurer le marché. En d'autres termes, le programme souhaite donner aux acteurs la meilleure connaissance possible des besoins de l'industrie, sans pour autant faire du programme un instrument de soutien direct aux entreprises ». (20) Le programme Top Nano 21 représente 10 M€ par an sur quatre ans. De plus, le Fonds National Suisse a lancé des programmes à hauteur de 75 M€ par an, sur quatre ans également, la moitié sur financement fédéral. Parmi ces programmes, deux concernent directement les nanotechnologies pour un montant annuel de 14,5 M€ sur quatre ans. On peut estimer aujourd'hui l'effort public helvétique dans le domaine des nanotechnologies à plus de 25 M€ par an. · La Norvège Le lancement par l'Union Européenne du sixième programme-cadre de recherche et développement, dans lequel les nanosciences et les nanotechnologies occupent un segment très important, a incité la Norvège à investir dans le développement d'un réel secteur de compétence dans ce domaine. Le Conseil Norvégien de la Recherche ne s'était jusque-là pas engagé dans la création d'un programme propre au développement de cette discipline, comme c'est souvent le cas lorsqu'il est décidé de produire un effort volontariste propre à dynamiser un secteur technologie porteur. La Norvège, ayant perçu la nécessité d'élever son niveau de compétence dans le domaine des nanotechnologies et des matériaux fonctionnels, a décide de mettre en place une politique nationale de développement de ce secteur. Plusieurs initiatives ont été prises pour favoriser la recherche, notamment la désignation des nanotechnologies et des nouveaux matériaux comme domaine prioritaire ou un crédit d'impôt pour les efforts de R&D des entreprises. Pour l'heure cependant, le secteur des nanotechnologies en Norvège reste principalement axé sur la recherche. Le réseau technologique norvégien pour le développement des nouveaux matériaux et des matériaux fonctionnels, articulé autour du programme incitatif FUNMAT, comprend un volet nanotechnologies. Ce réseau rassemble l'Université de Trondheim, l'Institut de recherche SINTEF, l'Université d'Oslo ainsi que l'Institut des technologies énergétiques (IFE). Le programme FUNMAT a été établir en 2002 afin de rationaliser l'effort national de recherche sur les matériaux fonctionnels et les nanotechnologies. Il a permis la fusion de groupes de recherche en équipes nationales afin d'améliorer la coordination des projets de recherche. Il agrège l'ensemble des activités disséminées dans les laboratoires des instituts des quatre partenaires, et constituera la porte d'entrée norvégienne dans les réseaux d'excellence européens du 6ème PCRD. Les principaux thèmes de recherche associés au programme FUNMAT et relevant des nanotechnologies sont la physique mésoscopique (partie théorique), l'électronique physique (partie expérimentale) et la chimie des matériaux. En outre, le Conseil Norvégien de Recherche a récemment établi un groupe de travail afin d'élaborer des propositions pour un nouveau programme d'incitation et de coordination, NANOMAT, plus spécifiquement consacré aux nanotechnologies. Le budget envisagé avoisine 15 millions d'euros de 2003 à 2006. L'Institut SINTEF et l'Université d'Oslo ouvriront prochainement le premier centre de recherche norvégien spécifiquement consacré aux micro et nanotechnologies. Le projet est doté d'un budget d'investissement initial de 31,5 millions d'euros. L'ouverture de ce centre devrait s'accompagner du recrutement de chercheurs de nationalité étrangère. · Israël a créé un Comité national en nanotechnologies pour expertiser le domaine et préparer les grandes lignes d'un plan de développement cohérent (Israël Nanotechnology Program). Ce comité qui recommande la concentration des ressources sur un nombre limité de thèmes, proposé de mettre en place un crédit de 300 M$ sur cinq ans, de 2003 à 2007, soit 60 M$ par an. 3. L'Union européenne Quasiment inexistantes du précédent programme (avec un budget de 150 millions d'euros), les nanotechnologies se sont vu attribuer par le 6ème PCRDT une enveloppe de 1,3 milliard d'euros. La Commission a en effet compris l'étendue de leur potentiel : énergie, biomédical, chimie, électronique, environnement... Elle met désormais l'accent sur le développement en Europe de capacités réelles de production de nanosystèmes et de nanomatériaux. Ce programme, intitulé « nanotechnologies et nanosciences, matériaux multifonctionnels fondés sur la connaissance et nouveaux procédés et dispositifs de production » s'étend sur la période 2002-2006 (soit 260 M€ par an). Il concerne aussi bien les sujets les plus fondamentaux (compréhension des phénomènes à 'échelle « nano », que les plus appliqués (ingénierie de production industrielle). Un volet sera consacré aux nanobiotechnologies pour la mise au point de biocapteurs et d'outils de diagnostic médical à très haute spécificité. Si le sixième programme-cadre consacré une priorité thématique aux « nanotechnologie et nanosciences », la recherche dans ce domaine sera également au cœur d'autres priorités thématiques, notamment « les sciences du vivant, la génomique et les biotechnologies pour la santé » et les « technologies de la société d'information ». La Commission a l'intention de financer des « projets intégrés » dans ce domaine. Par ailleurs, les « réseaux d'excellence » devraient permettre une intégration durable des acteurs publics et privés dans le domaine de la recherche en nanotechnologie (NANO 2 LIFE). Toutefois, selon le rapport du Ministère de la Jeunesse, de l'Education nationale et de la Recherche, « l'engagement européen en matière de nanotechnologies semble enfin faire face à deux difficultés particulières. La première concerne le fonctionnement du 6ème PCRDT, dont le montant du budget a été fixé une fois pour toutes en début de période. Que le Japon ou les Etats-Unis viennent à accroître fortement leurs budgets dans ce domaine d'une année sur l'autre, ce qui fut le cas entre 2002 et 2003, l'Europe ne peut, quant à elle, modifier le sien. Elle peut au mieux attendre le programme cadre suivant. La seconde tient au fait qu'à budget identique, et l'on considère maintenant la somme des budgets nationaux et du 6ème PCRDT, l'Europe souffre d'un déficit de coordination des programmes scientifiques par rapport aux Etats-Unis et au Japon : dans la mesure où son organisation ne permet pas d'éviter d'éventuelles redondances dans l'utilisation des fonds, cela revient à minorer les budgets réellement disponibles ». · La Corée du sud a affecté un financement public de 760 M$ sur cinq ans dédiés à la recherche en nanotechnologies, soit environ 150 M$ par an et vient d'annoncer la mise en place d'un « Nano Fundamental Technology Development Plan » pour neuf ans. Elle s'intéresse aux applications médicales et a créé à Busan un Institut Asiatique en nanobiosciences et technologies. · En Chine, on estime à 300 M$ de 2003 à 2005, l'investissement dans les nanotechnologies (soit 100 M$ par an). · Taïwan a mis en place un « National Program on nanoscience and technology » doté d'un budget d'environ 670 M$ sur les six prochaines années, soit environ 110 M$ par an · Le Canada s'est doté en 2001 d'un Institut national en nanotechnologies, situé à Edmonton, de portée ambitieuse et devant comporter, entre autres, 10.000 m2 de laboratoires. Il doit bénéficier d'une dotation de 84 M€ sur cinq ans, soit 16,8 M€ par an de 2001 à 2005. Il semble cependant que sa montée en charge soit moins rapide que prévue. · En Inde, le secteur des nanotechnologies, c'est-à-dire de la conception de matériaux et d'appareils de taille nanométrique (1 à 100 millionième de nm), est encore largement couvert par la recherche académique, dont les principaux centres dans ce domaine sont l'Indian Institute of Science (IISc Bangalore), les IIT de Madras, Bombay, Kharagpur, Delhi, le Central Electronics Engineering Research Institute (Pilani), le National Physical Laboratory (Delhi), l'Université de Pune, le Tata Institute of Fundamental Research (TIFR, Bombay). D'autres instituts tels que le National Chemical Laboratory (Pune) et le Central Glass and Ceramics Research Institute (Calcutta) ont également démarré des programmes dans ce domaine. Un nombre de plus en plus important de centres de recherche se sont lancés dans cette activité, sous l'impulsion notamment du gouvernement (Département des Sciences et de la Technologie et University Grant Commission). · Le Japon est en tête des investissements publics en matière de nanotechnologies. - en 2000 : 262,4 M€ - en 2001 : 484,8 M€ dont le tiers consacré aux nanomatériaux - en 2002 : 740 M€ environ - en 2003 : les montants seraient de l'ordre de 1.192,8 M€ - en 2004 : le budget demandé est en hausse de 11,3 % mais pourrait ne pas être atteint. · Les Etats-Unis · Dans les dernières années, les financements gouvernementaux se sont multipliés pour apporter un soutien croissant aux projets nanos, par le biais de la NNI (National Nanotechnology Initiative). Lancée officiellement au début de l'an 2000 par le Président Clinton, la NNI a vu son budget gonfler de façon assez extraordinaire : $ 270 millions en 2000, $ 600 millions en 2002, et $ 710 millions demandés pour 2003. Les principaux centres de recherche fédérale sont les suivants : Le Nanobiotechnology Center a été établi à Cornell University en janvier 2000 par la NSF en tant que STC (Science & Technology Center). Six programmes de recherche sont lancés : microanalyse de biomolécules, fabrication de motifs moléculaires, surfaces biosélectives, filtration moléculaire, analyse de cellules rares et moteurs moléculaires. Ce centre est le précurseur dans le domaine des nanobiotechnologies. Le Center for Biological and Environmental Technology est un des six Nanoscale Science and Engineering Centers (NSECs) créés en 2001 par la NSF, il est accueilli par l'Université de Rice. Les recherches du centre sont centrées sur les interfaces `wet/dry', soit les interfaces entre les nanomatériaux et les systèmes aqueux à des échelles variées : solvants, biomolécules, cellules, environnement. Ces études sont donc largement orientées vers les interactions que pourront avoir les nanomatériaux avec l'environnement en dehors du laboratoire. Plusieurs projets sont en cours, dont l'étude de l'activité biologique des conjugués bio-nano, les membranes nanostructurées et leurs applications, les nanocomposites pour le remplacement d'os, etc... L'Institute for Nanotechnology comprend deux centres de recherche, dont l'un est aussi un NSEC. Basé à Northwestern University, il a pour but de développer des nanocapteurs chimiques et biologiques, à travers trois sujets de recherche : le développement d'outils pour la fabrication de motifs à l'échelle nano, les phénomènes de reconnaissance biologique (acides nucléiques et protéines) et chimique (petites molécules) sur une surface, et les transmissions des signaux, optiques ou électriques, qui en découlent. Le MRSEC (Materials Research Science and Engineering Center, créé par la NSF) établi à l'University of Washington est dédié aux matériaux nanostructurés et interfaces. Un des trois grands projets est intitulé « matériaux nanostructurés et interfaces avec la biologie ». Les nouveaux matériaux et méthodes de fabrication développés par les chercheurs pourront être intégrés aux systèmes biologiques, dans le but d'être utilisés pour la culture de cellules ou la fabrication de tissus pour les organes artificiels. L'Institute for soldier Nanotechnologies (ISN) déjà cité est financé par l'armée américaine. Parmi les projets destinés globalement à améliorer les équipements des soldats, une équipe travaille sur la protection chimique et biologique, une autre sur les biomatériaux et nano-dispositifs destinés à contrôler la santé des soldats (détection de problèmes physiologiques et début de traitement sur le champ de bataille). Ces objectifs sont bien sûr loin d'être atteints et nécessitent beaucoup de recherche en amont. Par ailleurs, l'Association NanoBusiness Alliance a été créée en octobre 2001 pour assurer la place des Etats-Unis dans cette course économique aux nanotechnologies. Il s'agit de la première association industrielle aidant au développement économique des nanotechnologies et des microsystèmes. Son objectif est de promouvoir l'émergence de l'industrie de la technologie du « petit », et de développer une rangée d'initiatives pour soutenir et renforcer le monde des affaires dans ce domaine, ce qui implique : o Recherche et éducation : développer des « livres blancs » (documents présentant de futures mesures administratives ou législatives, soumis par le gouvernement à la Chambre), des enquêtes, des prévisions, et des répertoires d'industriels impliqués. o Politique gouvernementale : organiser des exposés sur les technologies utilisées ; analyser la législation ; fournir des témoignages d'experts aux responsables politiques fédéraux, d'état, et locaux ; aider le développement de centres régionaux pour l'industrie du nano. o Sensibilisation du public, relations sociales, promotion : lancer des campagnes de sensibilisation du public via les médias, l'internet et les autres moyens appropriés ; promouvoir les leaders industriels et les technologies émergentes. o Forums / Formation : Former les responsables financiers et industriels comme le grand public ; développer pour les acteurs de la nano industrie des opportunités d'interagir et de s'interconnecter. o Aide aux nano industries : banques de données pour l'emploi ; action et rôle de mentor ; panneaux de messages ; distribution de fonds (capital access initiatives). NanoBusiness Alliance a lancé deux grandes initiatives : la création de « Hubs », des plates-formes technologiques, et un NanoBusiness Angel Network. La formation de trois « Hubs » a été annoncée, en mai 2002, à la conférence NanoBusiness Spring. Ces trois plates-formes seront situées à San Francisco et à San Diego en Californie, et dans le Michigan. Ces grands pôles réuniront des dirigeants économiques, des chercheurs, des membres de l'administration, des investisseurs, des compagnies et des start-up, dans le but commun de faire croître l'économie liée aux nanos dans ces régions. Le nombre de pôles devrait atteindre quinze ou plus d'ici la fin de l'année 2002 ; les régions suivantes sont envisagées : Virginie, Philadelphie, Chicago, Seattle, Boston, Nouveau Mexique, Minnesota et Floride. Le NanoBusiness Angel Network est le premier réseau exclusivement créé pour financer le développement des projets de start-up dans le secteur émergeant des nanotechnologies. Ce réseau rassemblera des investisseurs et des start-up à travers le monde, grâce à des meetings réguliers et une forte présence on-line. Une équipe d'industriels et d'experts financiers sera aussi réunie pour effectuer une évaluation efficace des compagnies nanos cherchant des financements à travers le réseau NanoBusiness Angel. Les grandes sociétés d'investissement seront aussi associées, pour consolider le développement du marché lié aux nanotechnologies. Ce réseau a pour but de dépasser les schémas classiques de financement tout en apportant de fortes compétences techniques nécessaires à l'évaluation des start-up. Grâce à ces initiatives, de très nombreuses start-up ont été récemment créées : on peut citer des spécialistes de nanotubes comme Nanomix en Californie et Molecular Nanosystems. Par ailleurs, une demi-douzaine d'entreprises s'est spécialisée dans la délivrance de médicaments. Il s'agit en Californie de Quantum Dot Corporation et Alnis Biosciences. De son côté, Nanobio Corporation dans le Michigan commercialise des nanotechnologies utilisant des nanostructures de polymères dendritiques (les dendrimères) et qui permettent en particulier de délivrer des médicaments. La société texane Nanospectra Biosciences développe une technologie pour le traitement des cancers à partir de nanoparticules diélectriques avec un revêtement métallique, les « nanoshells », capables de cibler les cellules cancéreuses puis de les détruire par laser. Targesome à Palo Alto étudie des particules à base de lipides polymérisés capables de transporter des agents thérapeutiques. Nanoprobes près de New York commercialise des nanoparticules d'or auxquelles sont attachées des protéines pour la reconnaissance des molécules et Nanofluidics propose des systèmes miniaturisés à l'échelle nanométrique. Ces dernières années, le budget fédéral aux USA a financé la recherche en nanotechnologie entre 116 millions de $ (1997) et 847 millions de $ (2004). Dans le même temps entre 1999 et 2002, le total des investissements privés dans les entreprises développant des produits en rapport avec des nanotechnologies aura été de 860 M$ (63 M$ en 1999 ; 213 M$ en 2000 ; 177 M$ en 2001 ; 407 M$ en 2002). La part destinées aux nanobio-technologies est importante car elle atteint près de 55 % (473 M$) avec toutefois des différences sensibles selon les années. L'ensemble de ce mouvement se traduit également par l'accroissement très fort du nombre de brevets déposés dans ce secteur (d'environ 400 en 1999 à plus de 1000 en 2002). Les investissements se font de façon majoritaire dans le domaine des entreprises relevant de la découverte de nouveaux médicaments (« drug discovery ») (près de 54 % des investissements entre 1998 et 2002) et celui du diagnostic (près de 37 % des investissements). De leur coté les entreprises s'intéressent à l'amélioration de la galénique des médicament « drug delivery » ne recueillent que 4 % des investissements. A titre d'exemple on peut citer la compagnie Immunicon (Huntington Valley, PA, USA) qui a réussit à lever 86 M$ et qui se consacre au diagnostic par utilisant de nanoparticules et Quantum dots qui a levé 44 M$ et qui développe des nanocristaux à base de semi conducteurs pour des analyses biologiques. Il y a fort à parier que l'ère des nanobio-technologies ne fait que commencer et que les prochaines années verront cette activité croître et multiplier ses réalisations De nombreuses entreprises se créent actuellement sur des concepts liés aux nanobiotechnologies voire de grands groupes investissent en interne sur ce secteur. Enfin, les Etats-Unis ont établi le 4 mai 2004 à Bethesda une « feuille de route » exclusivement consacrée à la NANOMEDECINE. Conclusion Ce rapide tour du monde des moyens financiers consacrés dans de nombreux pays aux nanotechnologies, même s'il souffre de nombreuses imperfections (difficultés d'isoler systématiquement les nanobiotechnologies ; difficulté d'analyser exhaustivement les financements d'origine militaire en particulier ceux du DOD américain...) permet de constater que, si les pays européens, soit en ordre dispersé, soit au travers des initiatives de l'Union européenne ne sont pas absents des recherches ou applications des nanotechnologies, ils sont réellement distancés par le Japon et les Etats-Unis. Ni angélisme, ni catastrophisme... mais les pays européens doivent absolument prendre conscience qu'il est urgent de combler ce retard. En 1997, les budgets annuels gouvernementaux des Etats-Unis, du Japon et de l'Europe pour la recherche sur les nanotechnologies étaient équivalents, soit environ 120 millions de dollars, avec une légère avance pour l'Europe de l'Ouest. Mais l'Europe n'a consacré qu'environ 200 M € à la recherche en nanotechnologies en 2001. L'effort de recherche de l'Union stagne à 1,9 % de son PIB, quand celui-ci atteint 2,6 % pour les Etats-Unis, et presque 3 % pour le Japon selon les dernières données disponibles (1999). On voit donc à quel point l'écart se creuse entre les Etats-Unis, qui se donnent les moyens de devenir leader dans ce domaine stratégique, et l'Europe. Les nanotechnologies sont inscrites au 6ème programme-cadre de la Commission européenne comme l'un des sept grands thèmes prioritaires. Le 6ème programme-cadre européen 2002-2006 qui vient d'être bouclé, prévoit en effet 1,3 milliard d'euros pour le secteur des nanotechnologies/nanosciences, auquel sont joints les matériaux et procédés de production. Mais cet effort réel qui va porter à 216 M€ par an le budget européen consacré aux nanotechnologies restera néanmoins presque trois fois inférieur à l'effort budgétaire annuel des Etats-Unis au cours de la même période (24). Il faut par ailleurs être très réaliste : les nanotechnologies ne constituent pas une technologie « classique ». Dans une lettre datée du 14 décembre 1999, Neal LANE, conseiller de Bill Clinton, au président : « Les Etats-Unis ne peuvent pas se permettre d'être à la seconde place dans le domaine des nanotechnologies. Le pays qui conduira la découverte et la réalisation des nanotechnologies aura un avantage considérable sur la scène économique et militaire pour les décennies à venir. Les nanotechnologies sont la première révolution scientifique et technologique économiquement importante depuis la Seconde Guerre mondiale dans laquelle les Etats-Unis ne sont pas entrés avec la position de leader. Il est temps d'agir ». Ce message a été immédiatement compris par les gouvernants américains. Pour l'Europe aussi, il est temps d'agir le plus vite possible et peut-être plus encore dans le domaine des nanobiotechnologies car, d'une part, elles sont d'une efficacité inégalable et, d'autre part, même lorsque la santé humaine est en jeu, les intérêts en matière de rentabilité financière et/ou de propriété intellectuelle passent trop souvent avant toute autre considération. On peut concevoir qu'un seul brevet pourrait prévaloir dans de nombreux secteurs industriels en raison de son potentiel à couvrir les aspects technologiques de base (cf. le monopole acquis, lors de leur création, par les puces à ADN de la firme Affymetrix et le grave problème que pose l'utilisation des tests américains de détection des gènes BRCA 1 et BRCA 2 de prédisposition aux cancers du sein). Même si la quantité de nanoparticules utilisées (pneumatiques, crèmes solaires, verres autonettoyants...) et les applications industrielles sont encore très limitées, on ne peut faire l'impasse d'une étude de leur impact sur la santé et l'environnement, car, ainsi qu'il a déjà été dit, les nanobiotechnologies, notamment, commencent à quitter le cercle des laboratoires de recherche pour entrer dans la phase du développement industriel et, plus généralement les nanotechnologies pourront être utilisées dans de multiples domaines. 1. La toxicité des nanoparticules en matière de santé En janvier 2003, le bulletin Poussières Minérales et santé n° 6 (publication de l'INERIS (25)) a rendu compte de plusieurs études relatives à ce sujet. L'une d'elles indiquait que, si les nanoparticules pouvaient avoir un réel intérêt thérapeutique en permettant la pénétration cérébrale de nombreux médicaments, il ne fallait pas négliger certaines récentes études montrant que des particules inertes de TiO2 (dioxyde de titane) peuvent devenir à des tailles nano-métriques biologiquement et chimiquement actives selon l'auteur (26), la silice amorphe, qui a naturellement une forte capacité d'adsorption, et également supposée « inerte », est un candidat très recherché dans l'enrobage (coating) des nanoparticules mixtes, mais les techniques de microscopie à haute résolution laissent apparaître des régions microcristallines qui se révèleront peut-être, grâce à cette nouvelle dimension, toxiques. Le résumé de toutes les études publiées dans ce bulletin est très intéressant car il n'est précisément ni catastrophiste, ni angélique...
Il y a plus de trente ans, on ne s'intéressait qu'aux particules alvéolaires d'un diamètre inférieur à 10 µm, puis plus récemment à des particules fines d'un diamètre inférieur à 2,5 µm. La communauté scientifique étudie maintenant les particules ultrafines ayant un diamètre inférieur à 100 nanomètres (nm), encore appelées nanoparticules. Elles se situent à une échelle moléculaire comprise entre celle d'une molécule d'ADN dont la largeur est 2,5 nm et celle d'un globule rouge humain de diamètre 800 nm. Dans notre domaine de recherche, les particules ultrafines ont en premier lieu été décelées dans les fumées des moteurs diesels et plus généralement au niveau du trafic urbain. En milieu professionnel, l'évolution des technologies entraîne la manipulation et l'exposition (trop négligée) des travailleurs à ces particules ultrafines. Ces nanoparticules entrent également dans a composition de nombreux aliments que nous assimilons donc par voie digestive. Les particules ultrafines ont, du fait de leur taille, non seulement la faculté d'atteindre les ramifications les plus profondes des voies respiratoires -comme c'est aussi le cas pour les particules fines (< 2,5 µm) -mais ont de grandes facilités pour franchir les barrières épithéliales (alvéolaires ou intestinales) et passer dans la circulation générale sanguine. Cette propriété leur ouvre d'ailleurs des perspectives prometteuses, avec des applications thérapeutiques visant à libérer des drogues dans le cerveau via le passage, jusqu'alors inaccessible, de la barrière hémato-encéphalique. A l'opposé, leur passage dans le flux sanguin serait, en partie responsable de l'augmentation des maladies cardiovasculaires dans les populations exposées à la pollution atmosphérique. Une autre de leurs particularités est que, pour un volume inhalé équivalent, une particule de 5 µm équivaut à 12.500 particules de 100 nm représentant une surface 50 fois plus grande. Le grand nombre de ces très fines particules et leur grande surface spécifique augmentent d'autant les contacts avec les membranes et les molécules biologiques. Ces contacts, sources de radicaux, sont responsables, au moins en partie, de la toxicité des poussières qui possèdent un potentiel inflammatoire important, et ce également pour des poussières que l'on pensait être « inertes » (dioxyde de titane, silice amorphe...). Or, l'inflammation est à l'origine de nombreuses pathologies pulmonaires (emphysème, fibrose, silicose) consécutives à l'inhalation de poussières ou même digestive dans le cas de la maladie de Crohn, exemples successivement décrit dans ce numéro. Il serait sans doute prématuré et irréaliste de condamner les nanoparticules sur la base des études de toxicité encore peu nombreuses, mais également tout aussi naïf, voire dangereux de faire un simple transfert des connaissances des particules micrométriques aux particules nanométriques. En ce qui concerne l'éventuelle toxicité des nanoparticules pour les êtres humains, il convient également d'étudier les possibilités d'élimination ou au contraire de stagnation, voire d'accumulation en cas de traitements successifs des nanoparticules métalliques dans le corps. Ainsi les techniques d'injection de nanoparticules magnétiques à base de fer, qui sont ensuite chauffées pour parvenir à la destruction de tumeurs cancéreuses, telles que celles qui ont été décrites dans le deuxième chapitre du rapport (travaux du Professeur berlinois MAIER-HAUFF) doivent, selon certains scientifiques interrogés par l'hebdomadaire Focus, faire l'objet d'expérimentations supplémentaires afin de s'assurer qu'elles ne présentent pas de risque. « Des nanoparticules sont utilisées comme des substances inoffensives », a déploré Paul BORM, de l'Institut de recherches sur la médecine environnementale de Dusseldorf (27). Or, les chercheurs « ne voient pas toujours leur potentiel toxique », selon lui. La question de la toxicité des nanoparticules doit être abordée avec prudence car les réponses sont multiples et contradictoires. D'une part, la taille n'est qu'un aspect du problème pour les toxicologues. Par exemple, les effets biologiques du carbone diffèrent selon qu'il est sous forme de fullerènes, de nanotubes ou de graphite. D'autre part, les résultats dépendent aussi du processus de fabrication à cause des impuretés éventuelles. Enfin, en ce qui concerne les nanotubes de carbone, les résultats des études publiées sont contradictoires. Trois d'entre elles consistaient à injecter directement des nanotubes dans la trachée des rats. Rien d'anormal pour Andrei HUCZKO, de l'Université de Varsovie. David WARHEIT, de la société Du Pont, a constaté que 15 % des rats sont morts étouffés par les particules qui se sont agglomérées dans leurs poumons (28). Les rats survivants étaient normaux au bout de 24 heures. Il semble que l'étouffement des 15 % de rats soit dû à la tendance de ces nanotubes à s'assembler rapidement (« clumping »). En contrepartie, cette caractéristique empêche les nanotubes d'atteindre des régions profondes des poumons d'où ils ne pourraient être expulsés par la toux et où ils s'installeraient durablement, ce que n'est peut-être pas souhaitable. Enfin, Chiu-wing LAM, du laboratoire Wyle (Houston - Texas), a observé une réaction de défense immunitaire importante, des lésions pulmonaires sévères, différentes de celles causées par les poussières toxique conventionnelles. La situation n'est donc pas claire, d'autant que le protocole suivi est loin de la réalité. Il faudrait tester l'inhalation plutôt que l'introduction forcée et directe dans les poumons. D'ailleurs, une étude récente consistant à plonger des rats dans une atmosphère enrichie en nanomolécules de carbone a été menée à l'Université de Rochester (Etat de New York). L'équipe de Günter OBERDÖRSTER, professeur de médecine environnementale, affirme que des molécules de carbone aussi fines s'accumulent dans certaines parties du cerveau dès lors qu'elles sont inhalées. L'étude montre une accumulation de particules carbonées dans le bulbe olfactif de rats plongés dans une atmosphère enrichie de ces molécules. Une montée au cerveau qui, selon ses auteurs, se poursuivrait jusqu'à sept jours après que les rongeurs aient été ramenés à l'air libre. Cette expérience n'a pas été répliquée. Sa fille, Eva OBERDÖRSTER, toxicologue environnementale de l'Université Southern Methodist de Dallas a déclaré fin mars 2004 que les fullerènes avaient altéré le comportement des gènes dans les cellules du foie de jeunes poissons (largemouth bass : achigan à grande bouche). Cette étude est la première à indiquer la destruction de cellules lipidiques, forme la plus commune du tissu du cerveau. Elle en conclut que des études complémentaires doivent être menées pour améliorer nos connaissances en matière d'absorption par l'organisme des nanoparticules et des dommages qu'elles pourraient éventuellement causer. Mais elle a ajouté que ces résultats ne justifiaient pas l'application d'un moratoire aux nanotechnologies. « This is a yellow light, not a red one » (29). Il faut par ailleurs noter que Vicki COLVIN dont le Centre pour les nanotechnologies biologiques et environnementales (Rice University) a fourni les fullerènes utilisées par E. Oberdörster était très circonspecte à l'égard de ces résultats qui, eux non plus, n'ont pas été vérifiés ni répliqués par d'autres scientifiques. Selon elle, la surface des fullerènes du laboratoire, qui ne se présente pas sous une forme commercialement disponible, nécessite des études beaucoup plus fines. En effet, ces nanoparticules n'avaient pas été « coated » (enrobées). Or, l'enrobage est classiquement utilisé pour limiter l'éventuelle toxicité de tels matériaux dans les applications de délivrance des médicaments. Au même moment, le chercheur David WARHEIT, à l'occasion d'un colloque national sur les nanoparticules organisé par la Société de Toxicologie à Baltimore, a confirmé que la façon dont les nanoparticules étaient enrobées et la vitesse à laquelle elles s'agrégeaient ensemble pouvaient être des facteurs plus importants en matière de toxicité que leur taille. Les chercheurs ne sont pas tous alarmistes et pour certains, la préoccupation n'est pas nouvelle : « Nous nous sommes d'emblée posé la question de la toxicité des fullerènes sur lesquels nous travaillons depuis plus de dix ans, affirme Patrick BERNIER, chercheur du CNRS à l'Université de Montpellier. Ils ne se sont révélés ni mutagènes, ni cancérigènes ». Le laboratoire travaille aussi beaucoup sur les nanotubes de carbone. Nous étudions les aspects toxicologiques des nanotubes de carbone depuis cinq ans avec une biologiste (30). En résumé : - plusieurs tests effectués avec des nanoparticules sur des souris et des rats ont fait naître chez des scientifiques des présomptions de toxicité, mais l'extrapolation à l'être humain n'est pas évidente. - peu de tests ont été réalisés sur des êtres humains, à l'exception peut-être des études de Silvana FIORITO à l'Université de Montpellier sur des cellules humaines, et l'état de nos connaissances en ce domaine est donc extrêmement limité. - une attention particulière doit être portée aux travailleurs des firmes de fabrication des nanoparticules car les conséquences de l'inhalation sont évidemment moins risquées que celles de l'ingestion. Or, dans la mesure où de nombreux nanomatériaux sont préparés dans des solutions liquides, les risques d'absorption orale ou dermatologique par les travailleurs doivent être étroitement contrôlés. Toutefois, la majorité des scientifiques estime qu'il serait déraisonnable de ne pas continuer les recherches sur la toxicité éventuelle des nanostructures pour la santé tout en gardant à l'esprit la notion essentielle de détermination de la DOSE à partir de laquelle les nanoparticules pourraient être toxiques. 2. Nanoparticules et risque environnemental Il est indispensable de vérifier, pour tout nouveau matériau qu'il est inoffensif et en particulier pour ceux qui sont susceptibles de relâcher dans l'environnement des débris submicroniques. Ceci est à vérifier d'autant plus sérieusement que les nanoparticules présenteront des avantages justifiant une production de masse. Souvent référence est faite à l'histoire du DDT ou à celle de l'amiante, situations pour lesquelles les études d'impact ont suivi bien trop tard l'usage massif. Un sujet de réflexion intéressant est la généralisation des pots catalytiques (platine, palladium, rhodium). Ces derniers ont eu un effet certain sur l'amélioration de la qualité de l'air et indirectement sur la diminution de la teneur en plomb dans l'air, l'essence au plomb étant incompatible avec les pots catalytiques. Toutefois, grâce à des techniques d'analyse d'ultratrace, on a depuis en évidence une augmentation de la teneur de ces mêmes métaux dans l'environnement jusqu'aux glaces du Groenland (avec le même rapport d'abondance que dans les catalyseurs). Certains avancent que, dans certaines conditions, des nanoparticules pourraient être dispersées dans le sol, être ingérées par des vers et entrer ainsi dans la chaîne alimentaire. En terme d'impact sur le sol, Mason TOMSON (Center for biological and environmental Nanotechnology - Rice University, Texas) a étudié la façon dont les fullerènes, au contact de l'eau, s'entourent d'une couche aqueuse isolante et traversent le sol sans s'y fixer. Par ailleurs, on connaît mal le cycle de vie de ces produits et les phénomènes qui peuvent naître de leur accumulation dans l'environnement. Des études doivent donc être menées pour évaluer les risques réels. Il ne s'agit pas pour autant de tomber dans le catastrophisme. Ainsi que le rappelait M. Louis LAURENT à l'occasion du colloque organisé au Sénat (31) : « c'est un peu simple de dénoncer la nanotechnologie en tant que telle parce que la combustion, c'est de la nanotechnologie. La combustion, que ce soit du pétrole, même le gaz qui est réputé très propre, tout ça fait des nanoparticules. Et couramment, dans un environnement urbain, quand vous regardez la gamme en dessous des 100 nm, à chaque inspiration -si vous faites un peu de sport, ça fait un litre- ça fait 10 à 20 millions de nanoparticules par inspiration que vous inhalez à chaque fois. » Par ailleurs, selon le récent rapport de l'Académie des Sciences : « il apparaît que la nanostructuration d'un matériaux n'est pas la vraie cause du risque. Les exemples de produits souvent anciens et tirant leurs propriétés d'une structuration à l'échelle submicronique, avant qu'on ne parle de nanosciences, sont nombreux : - les matériaux comme le bois, la nacre, le ciment, - les produits d'entretien, les assouplissants, les cosmétiques (on vante souvent les mérites des principes actifs qui pénètrent dans l'épiderme) tirent souvent leur efficacité de diverses molécules tensioactives capables de s'associer en nano objets, - des aliments ou des médicaments (par exemple ils contiennent parfois du dioxyde de titane comme un agent blanchissant). » Sur les thèmes de l'éventuelle toxicité des nanoparticules et du risque de dissémination dans l'environnement, on peut consulter les études exhaustives réalisées par NANOFORUM (http://www.nanoforum.org). M. Michael CRICHTON est un romancier à succès, auteur de « Jurassic Park », « Harcèlement », et de la série télévisée « Urgences »... Son dernier roman « La Proie », qui parle pour la première fois au grand public de la nanoscience et qui sera prochainement adapté au cinéma n'est certes pas de nature à rassurer. Il dit lui-même être conscient d'avoir choisi un scénario catastrophe... En effet, il décrit des nanorobots capables de s'autoassembler et de s'autorépliquer en utilisant l'énergie disponible autour d'eux, c'est-à-dire en « dévorant » tout (y compris ... les êtres humains) de sorte qu'à la suite de cette écophagie, le monde se transforme en une gelée grise (grey goo) composée d'une multitude de ces nanorobots. Le Prince Charles a fait bénéficier d'une excellente publicité cette œuvre de science fiction en s'alarmant publiquement l'an passé des dangers associés à la manipulation de la matière à l'échelle nanométrique (32). « La Proie » est une pure œuvre de « nano-science-fiction » et ne repose sur aucune réalité scientifique. « Pour le très long terme, une crainte très médiatisée est la pollution voire l'invasion du monde par des nanorobots qui ont leur vie propre, la gelée grise. De telles machines à usage multiple, capables de se dupliquer, ce qui peut être assimilé à la création d'une nouvelle forme de vie, sont impossibles à concevoir ex nihilo dans l'état actuel des connaissances [...] Celles-ci seraient toujours tributaires des apports extérieurs en énergie et en milieu nutritif, ce qui introduit de sérieuses limitations à leur expansion. Le fonctionnement du vivant, qui est en quelque sorte une gelée grise auto régulée, illustre d'ailleurs parfaitement ces limitations (33). Toutefois, on peut conclure qu'à l'évidence, les nanotechnologies peuvent constituer un terrain favorable à l'émergence d'un sentiment de méfiance ou même de crainte (34). Mais le principe de précaution ne suppose pas de se protéger contre la science-fiction... 1. Le respect de la vie privée a) Cette préoccupation a été exprimée dès l'apparition des tests génétiques par puce à ADN « Le droit à « l'intimité génétique » -la genetic privacy- va être l'une des plus grosses revendications du prochain siècle : dans l'agenda politique et social de la plupart des pays, elle occupera la place qui fut celle de la question des droits de l'homme et des droits civiques au siècle dernier. A mesure que le nombre de victimes de diverses formes de discrimination génétique soit sous leur propre contrôle, et non exploitée par n'importe quelle institution » (35). Elle avait été mise en exergue par l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) dès 1999. La principale précaution à prendre en médecine prédictive est de faire en sorte qu'aucune pression ne soit exercée sur des personnes à risque pour qu'elles réalisent des tests génétiques, et que la diffusion des résultats des tests soit contrôlée : elle peut avoir des répercussions sur la famille, le travail et dans le domaine des assurances (36). Mais une extrême miniaturisation des quantités de « produit humain » nécessaires à des analyses d'ADN a été rendue possible par les nanobiologies. Ainsi les auteurs de ce rapport ont eu en main au Whitehead Institute du MIT à Boston, dans le laboratoire du Pr. Paul MATSUDAIRA, une plaque de verre gravé d'environ 15 cm x 10 cm permettant aux responsables de médecine légale d'analyser in situ et très rapidement en cas de vol ou de crime l'ADN des éventuels coupables à l'aide, par exemple, d'une simple cellule de peau récupérée sur une poignée de porte. On peut évidemment penser à un détournement de cette technologie car tout individu laisse des microcellules de peau sur le stylo qu'on lui prête pour remplir n'importe quel formulaire ... ou sur une simple poignée de porte.... Il est par ailleurs inévitable de s'interroger sur la conservation des données recueillies et leur statut juridique en terme d'échanges, de communications et de recoupements. b) « des puces dans la peau »... D'autres applications illustrent parfaitement le caractère « janusien » des nanotechnologies : o les pacemakers de demain : une société californienne Nanogram Devices Corporation (NDC) développe des nanomatériaux complexes utilisés pour le stockage d'énergie sous forme de batteries pour les pacemakers et les défibrillateurs. Cette technologie conduit déjà à des produits réels que des chirurgiens pourront bientôt implanter dans la poitrine des patients. Elle est fondée sur un procédé qui dépose divers éléments chimiques, sous la forme de nano-poudres, en couches fixées par un puissant laser pour créer des structures physiques solides qui n'existent pas sous une forme conventionnelle. L'application aux pacemakers est particulièrement importante : les batteries en question durent plus longtemps, gardent mieux la charge et occupent un plus petit volume que les piles conventionnelles. Elles permettent d'éviter des interventions plus lourdes et plus nombreuses. o Les capteurs cérébraux pour les tétraplégiques : après des essais concluants sur des primates, des chercheurs de l'université canadienne d'Alberta et de la société américaine Cyberkinetics, de Foxborough, s'apprêtent à tester leur capteur cérébral Braingate sur cinq patients tétraplégiques : une minuscule puce contenant 100 électrodes, implantées dans le cerveau, enregistre l'activité des cellules et transmet ces signaux à un processeur externe qui les convertit en instructions pour déplacer un curseur d'ordinateur. Le dispositif pourra ensuite s'appliquer au contrôle d'un bras de robot ou d'une chaise roulante. Il devrait être miniaturisé et voir ses câbles disparaître au profit de la communication sans fil (37). o Les Radio Frequency Identification, nanocapteurs que l'on peut implanter sous la peau et qui échangent des informations avec l'environnement. Aux Etats-Unis, en Angleterre et au Mexique notamment, certains parents en ont fait implanter chez leurs enfants pour les protéger contre les kidnappings. Cette technologie peut également permettre de ne pas immobiliser certains malades à l'hôpital tout en ayant la possibilité de les retrouver facilement en cas de besoin. D'ailleurs, aux Etats-Unis, le groupe CASPIAN (Consumers Against Supermarket Privacy Invasion and Numbering) milite contre les RFID. o L'implantation de puces dans le cerveau fait naître la crainte d'hommes « télécommandés ». Des chercheurs de l'Université d'Etat de New-York ont réussi à implanter sur le cerveau d'un rat des électrodes qui permettent de le télécommander par simple stimulation. A partir de modèles comportementaux du rat, ces chercheurs peuvent lui donner l'ordre de bouger ou de tourner grâce à des microstimulations électriques. Le même procédé est utilisé pour récompenser l'animal. o Les « puces-santé » : une puce sous-cutanée contenant des informations sur l'état médical d'un individu (groupe sanguin mais aussi allergies, etc...) permettra aux services médicaux de la prendre en charge rapidement en cas de besoin sans examens préliminaires. Ces exemples prouvent que si l'implantation de nanomatériaux ou de biocapteurs peut être positive, l'utilisation des nanobiotechnologies à des fins de localisation, contrôle, voire « télécommande » des individus peut se révéler dangereuse si elle n'est pas utilisée dans une bonne intention. c) L'utilisation des « poussières intelligentes » à des fins d'espionnage La poussière intelligente (smart dust) étudiée notamment par le physicien Kris Pister à l'Université de Berkeley serait composée d'une nuée de microprocesseurs. Emplis de minuscules capteurs, ils pourraient être utiles par exemple pour la protection de l'environnement en étant largués par un avion sur une zone donnée. En communiquant entre eux, ils seraient capables d'élaborer un bilan précis de la situation lors d'un incendie ou d'un séisme et de le transmettre à un ordinateur central. Mais, détournée par une puissance malveillante, cette technologie deviendrait un terrifiant outil d'espionnage d'une région ou d'une nation. On peut aussi malheureusement concevoir qu'un individu en jette une poignée dans une salle de réunion ou dans une pièce d'une habitation privée et puisse ensuite savoir tout ce qui s'y passe ou s'y dit... 2. De l'homme « réparé » à l'homme « augmenté » L'étymologie (et l'éthique...) nous rappellent qu'il n'y a pas de médecine, pas de remède sans volonté de donner des soins (mederi) à celui qui en a besoin pour vivre. Le remède prescrit doit être utilisé à une seule fin : rétablir la santé, c'est-à-dire « réparer » le patient. Un risque des nanobiotechnologies pourrait être de ne pas seulement pallier une déficience mais de céder à la tentation d'améliorer le vivant et d'aller jusqu'à augmenter volontairement les performances diverse d'un homme « bionique », d'un « surhomme ». Voici quelques exemples de possibles dérives : o L'implantation de microélectrodes sous la langue peut permettre à un aveugle de voir des contours et des formes, et de se diriger, peut-être certains souhaiteront-ils vérifier si ces implants ne réussissent pas à donner une sensorialité supplémentaire à leur perception. o Les implants cochléaires qui pourraient permettre d'entendre à des sourds de naissance font peut-être rêver à une « super-oreille ». o « Une équipe californienne travaille sur une prothèse électronique destinée à remplacer un hippocampe défaillant chez certains malades amnésiques. Lorsqu'on sait que l'hippocampe est une partie du cerveau indispensable à la mémorisation, on peut imaginer que certains pensent déjà à l'implantation d'une puce donnant accès à une mémoire illimitée. Ces électrodes, qui agissent si bien sur certaines zones du cerveau, peuvent aussi, demain, stimuler d'autres zones, sièges de plaisir. Et laisser croire à de proches paradis bioniques artificiels » (38). o Enfin, l'action d'électrodes sur des zones précises du cerveau permettrait de camoufler parfaitement le dopage sportif, puisque la surproduction de molécules endogènes, telles que les endorphines ne serait due qu'à une stimulation cérébrale. Elle est la conséquence des facilités de recueil des données offertes par les nanobiotechnologies : les quantités à prélever sont très réduites ; elles peuvent l'être de façon quasi-indolore ; les quantités de réactifs sont également très réduites et donc beaucoup moins coûteuses ; les examens des patients pourront être réalisés par les médecins dans leur cabinet (ce qui supprime l'aspect dissuasif du déplacement vers un laboratoire d'analyse) ; enfin et surtout, les analyses réalisées par les biopuces fourniront infiniment plus de renseignements, notamment d'ordre génétique. Cette multiplication des données pose trois problèmes principaux : - « Trop de donnée tue la donnée ». En effet, le risque d'obtenir des résultats erronés croît avec le nombre de ces résultats. - Il conviendra de stocker ces nombreuses informations (par exemple pour suivre leur évolution pour un patient donné ou pour procéder à des études épidémiologiques) et donc de trouver une solution matérielle de stockage. - Conserver des données ne pose pas seulement un problème « physique » mais aussi une difficulté financière car cela a un coût et qu'actuellement il n'existe pas de modalité de couverture de ce coût. On ignore actuellement les implications financières du développement des nanobiotechnologies. Certains estiment qu'elles seront positives (médicaments ciblés et vectorisés, donc achetés - et remboursés - en moindres quantités ; diminution des journées d'hospitalisation et des dépenses liées à l'anesthésie ...). Un exemple de ce dernier type d'économie peut être l'utilisation de minicapsules ingérables réalisant des endoscopies. « Par rapport à une endoscopie comme celle dont on parlait tout à l'heure qui nécessite une hospitalisation, une anesthésie générale pour visualiser l'intestin grêle -or, les pathologies du grêle sont loin d'être peu nombreuses et surtout des pathologies relativement sévères : la maladie de Crohn, la maladie coeliaque, tout ce qui est anémie, saignements obscurs et/ou occultes-, là, on offre un moyen d'investigation qui se fait en ambulatoire, où le patient se présente simplement à jeun le jour de son examen, comme pour une prise de sang, ingère la capsule, peut vaquer à ses occupations professionnelles ou autres et, en fin de journée, l'examen est terminé » (39). Quant au coût par rapport à un examen classique : « c'est toujours très difficile de parler d'un examen classique parce que quand vous commencez à hospitaliser un patient et qu'il y a une anesthésie, ça dépend du site et d'où il vient parce que, souvent, il vient d'un hôpital relativement éloigné. Mais on sait que, de toute façon, à ce moment-là, on est largement au-delà des 2.500 euros. Parce que ça va très vite, entre l'acte anesthésique et tous les examens qui vont autour. Le coût de la capsule est de 600 euros. » Il faut relever que les endoscopies par injection de capsules ne sont pas remboursées par la Sécurité Sociale. Aucune étude générale relative au coût de l'utilisation croissante des nanobiotechnologies n'a été réalisée. Or, cette analyse est indispensable car si certains traitements ou examens médicaux, moins douloureux, moins invasifs (donc moins dangereux) et plus efficaces sont plus coûteux que la médecine, la chirurgie et les médicaments « classiques », ils ne seront pas pris en charge par le régime général de la Sécurité Sociale. Ceci aurait pour conséquence de réserver au moins partiellement les progrès liés aux nanobiotechnologies aux malades les plus fortunés disposant notamment de mutuelles privées. La réponse est aujourd'hui empreinte de pessimisme pour trois raisons : - la création des nanoobjets Il n'existe quasiment pas d'ingénieur français ayant reçu une formation lui permettant de créer des nanoobjets. Il faut noter à ce propos que toute formation relative aux nanotechnologies et plus encore aux nanobiotechnologies doit absolument être interdisciplinaire car ces technologies sont le fruit de la rencontre de la physique, de la chimie, de la biologie, etc... C'est sur cet aspect que portent les efforts du Pr. Bertrand Fourcade à l'Université Joseph Fourier à Grenoble ainsi qu'il l'a rappelé lors du colloque organisé au Sénat (40). « Ce qui caractérise les nanosciences, c'est que ce sont des disciplines qui interagissent et qui s'enrichissent mutuellement. C'est là-dessus que je voudrais insister. S'il faut former les gens, il faut que ces gens puissent savoir importer des connaissances et un savoir-faire d'autres disciplines pour les pratiquer dans le contexte de leur propre méthode. Ce n'est pas parce que vous êtes physicien et que vous travaillez sur des matériaux biologiques que vous dénaturez votre métier de physicien, ce n'est pas pour ça que vous dénaturez votre métier de biologiste. Vous vous enrichissez mutuellement, vous élargissez mutuellement votre horizon. [...] Dans le contexte, je ne vais pas vous dresser un tableau de toutes les formations en nanosciences qu'il faudrait faire en France. Simplement, on s'est posé la question de ce qu'on pourrait faire à Grenoble. On a décidé de monter notre petite start-up à nous de formation, c'est-à-dire de monter une école européenne de nanosciences où, pendant trois semaines, on va faire venir des étudiants européens à Grenoble. Et la moitié de ces trois semaines va se passer dans des laboratoires. C'est au niveau doctorat et il s'agit de créer une communauté et un lieu de culture en recherche d'ouverture, en recherche fondamentale, où puissent venir puiser les créateurs de hautes technologies. Cette définition n'est pas celle d'un universitaire. Ce n'est pas la définitition que j'ai donnée, c'est la définition qu'a donné quelqu'un de STMicroelectronics, qui n'est quand même pas connu comme un endroit où l'on pratique la recherche fondamentale à des fins de loisir. Ça, c'est quelque chose qui, a priori, intéresse absolument l'industrie. On garde notre caractère de recherche fondamentale mais en couvrant tout le champ des applications, du plus fondamental au plus appliqué. » Ce type d'initiative devrait bien entendu être beaucoup plus répandu et systématisé. La prochaine session européenne consacrée aux nanosciences et aux nanotechnologies aura d'ailleurs lieu à Grenoble du 22 août au 10 septembre 2004. Mais il est indispensable de mettre en place des structures universitaires pérennes interdisciplinaires du type de celles qui a été récemment ouverte à l'Université de Stanford en Californie. Le « Bio-X project » réunit des biologistes et des physiciens mais aussi des spécialistes de nombreuses autres disciplines. Il réunit 35 professeurs issus de 15 départements universitaires (informatique, chimie, biologie, physique, mécanique, électricité, génétique, etc ...). - l'utilisation des nanoobjets o Les biopuces relativement « sophistiquées » Il est vraisemblable qu'à l'avenir, les médecins disposeront de « kits » associant les outils de diagnostic et les éléments permettant d'orienter ou de débuter in situ les thérapies. Il est donc clairement indispensable qu'ils reçoivent une formation appropriée leur permettant de savoir utiliser et décrypter l'information des biopuces. o Les biopuces plus simples Par ailleurs, en dehors des médecins, les futurs utilisateurs de biopuces devront avoir à leur disposition des outils relativement simples à utiliser. Ainsi que le rappelait M. Marc CUZIN à l'occasion du colloque organisé au Sénat, le 6 février 2004 (1) : « les biopuces, pour être utilisées en grande quantité, se doivent d'être simples d'utilisation. [...] L'utilisateur, demain, ne sera pas un Bac + 8 ou Bac + 11 ; ce doit être un laborantin de quartier, d'hôpital, un grand service d'analyse agro-alimentaire, un contrôleur d'eau municipal [...] donc il faut développer l'utilisation, l'interface et la qualité jusqu'au bout pour qu'il y ait véritablement une réponse qui convient à l'utilisateur ». - la fabrication des nanoobjets Le tissu industriel français ne présente absolument pas une capacité suffisante de fabrication de ce type d'instruments scientifiques. Aujourd'hui rares sont les entreprises dans le domaine des nanobiotechnologies qui ont été capables de mettre sur le marché un produit à part les sociétés qui commercialisent des puces à ADN (par exemple Affimetrix aux USA ou ApiBio en France). Le fait que des entreprises se créent, essentiellement à l'étranger, ne doit toutefois pas faire oublier les problèmes encore non résolus. La principale barrière réside dans l'extrême difficulté à produire à l'échelle industrielle les nanomatériaux ou les nanoobjets même si les nanotubes de carbone ou des fullerènes peuvent maintenant être produits en qualité et en quantité industrielles. 1 Document extrait du rapport Nanosciences - Nanotechnologies de l'Académie des Sciences et de l'Académie des Technologies - rst n° 18 - avril 2004 2 Document extrait du rapport Nanosciences - Nanotechnologies de l'Académie des Sciences et de l'Académie des Technologies - rst n° 18 - avril 2004 3 Document extrait du rapport Nanosciences - Nanotechnologies de l'Académie des Sciences et de l'Académie des Technologies - rst n° 18 - avril 2004 4 M. J-M GROGNET - L'innovation thérapeutique marque-t-elle le pas ? BIOFUTUR 239 35-41 (2003) 5 DRUMOND TG, HILL MG et BARTON JK, Electrochemical DNA sensors Nature Biotech (2003) 21/10, 1192-1199 6 M. Jean-Louis PAUTRAT - « Demain le nanomonde - Voyage au cœur du minuscule » - Fayard - 2002. 7 Les « nanowires » font l'objet de recherches très intéressantes du Pr Paul MATSUDAIRA rencontré par les rapporteurs au MIT. 8 GREF R. et al.- Biodegradable long circulating polymer nanospheres Science (1994) 263, 1600-1603. 9 LAVAN D., Mc GUIRE T et LANGER R. - Small scale systems for in vivo drug delivery Nature Biotech (2003) 21/10, 1184-1191. 10 FROMHERZ P.- Neuroelectronic Interfacing : semiconductor chips with ion Channels, Nerve Cells and Brain. in Nanoelectronics and information Technology Wase R. ed. (783-808) Wiley-VCH Weinheim 2003. 11 Pour la Science - n° 304 - février 2003. 12 ZHANG S .- Fabrication of novel biomaterials through molecular self-assembly Nature Biotech (2003) 21/10, 1171-1178. 13 Comparative contractile properties and alpha-smooth muscle actin filament distribution between cultured human fibroblasts from venous ulcers and normal skin. 14 Cf. l'exposé sur : « les études de marché » de M. BOULON (Yole Développement) présenté à l'occasion du colloque organisé au Sénat le 6 février 2004, dont les actes sont annexés à ce rapport. 15 M. ROSSIER, « Nanosciences et médecine du XXIème siècle » colloque organisé au Sénat le 6 février 2004. 16 Présentation du Pr David HULMES au colloque Nanosciences et Médecine du XXIème siècle - Sénat - 6 février 2004. 17 MM. Alain BILLON et Jean-Loup DUPONT, Inspecteurs généraux de l'administration de l'Education nationale et de la Recherche, M. Gérard GHYS, Chargé de mission à l'inspection générale de l'Education nationale et de la Recherche. 18 Annales des Mines - février 2004 - I. FAUCHEUX, P. PARMENTIER, G. LE MAROIS. 19 Source : « Le financement des nanotechnologies et des nanosciences ». Rapport à Monsieur le Ministre de la Jeunesse, de l'Education nationale et de la Recherche. Janvier 2004. 20 Rapport Nanosciences Nanotechnologies - Académie des Sciences Académie des Technologies - rst n° 18 - avril 2004. 21 Source : Ambassade de France en Inde - Service de coopération et d'action cultturelle. 22 « Les soutiens publics à la recherche et au développement civil des nanotechnologies s'élèvent approximativement à 3 milliards de dollars par an dans le monde, non compris les investissements en R&D relatifs aux systèmes microélectromécaniques (MEMS) dont les développements industriels récents utilisent pourtant, d'ores et déjà, des composants à l'échelle nanométrique. Avec le financement privé, l'effort mondial est estimé à 4 milliards de dollars en 2003, dont 1,2 aux USA ». Source : NanoBusiness Alliance, cité par « Des nanosciences au nanobusiness, une aventure américaine », Ambassade de France aux Etats-Unis, mission pour la science et la technologie, fiche d'information novembre 2002. 23 « Synthèse nanotechnologies : environnement international » - Yole développement - septembre 2003. 24 Technologies internationales - janvier 2003. 25 INERIS : Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques. 26 BORM Paul J.A. - Particle toxicology : from coal mining to nanotechnology (Toxicologie des particules : des poussières de mines de charbon aux nanotechnologies). 27 J.A. Paul BORM, déjà cité à l'occasion du bulletin Poussières minérales et Santé n° 6 - janvier 2003, de l'INERIS. 28 Cf. Annexe : « Dossier : les Nanobiotechnologies » Revue Sciences Physiques -Ambassade de France aux Etats-Unis. Mission scientifique et technologique. 29 Herald Tribune International - 30 mars 2004. 30 Les Echos - 8 octobre 2003. 31 « Nanosciences et médecine du XXIème siècle » colloque organisé au Sénat le 6 février 2004. 32 « Brave new world or miniature menace ? Why Charles fears grey goo nightmare » par T. RADFORD - The Guardian - 29 avril 2003. 33 M. Louis LAURENT, Directeur de recherche CEA. 34 cf. le rapport « The Big Down » de l'association écologiste canadienne ETC (Erosion Technology Concentration) 35 M. Jeremy RIFKIN - Dossier Biofutur - n° 181 - Septembre 1998. 36 « Génomique et informatique : l'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique » par M. Franck SÉRUSCLAT, Sénateur. 37 www.nature.com/nsu 38 Le Figaro - 21 février 2004. 39 « Nanosciences et médecine du XXIème siècle » colloque organisé au Sénat le 6 février 2004 - Intervention de M. Jean-Paul DURAND - société Given Imaging France. 40 « Nanosciences et médecine du XXIème siècle » colloque organisé au Sénat le 6 février 2004 - p. 95. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
