N° 2046 ___ ASSEMBLÉE NATIONALE CONSTITUTION DU 4 OCTOBRE 1958 DouziÈme législature __________________________________ Enregistré à la Présidence de l'Assemblée nationale Le 27 janvier 2005		N° 158 ___ SÉNAT Session ordinaire de 2004 - 2005 ________________________________ Annexe au procès-verbal de la séance du 27 janvier 2005

OFFICE PARLEMENTAIRE D'ÉVALUATION

DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES

________________________

RAPPORT

sur

La place des biotechnologies en France et en Europe

Par M. Jean-Yves LE DÉAUT,

Député

_________ Déposé sur le Bureau de l'Assemblée nationale par M. Claude BIRRAUX, Premier Vice-Président de l'Office		_________ Déposé sur le Bureau du Sénat par M. Henri REVOL, Président de l'Office

_______________________________________________________________________

Composition de l'Office parlementaire d'évaluation

des choix scientifiques et technologiques

Président

M. Henri REVOL

Premier Vice-Président

M. Claude BIRRAUX

Vice-Présidents

M. Claude GATIGNOL, député M. Jean-Claude ÉTIENNE, sénateur

M. Pierre LASBORDES, député M. Pierre LAFFITTE, sénateur

M. Jean-Yves LE DÉAUT, député M. Claude SAUNIER, sénateur

DÉputés	SÉnateurs
M. Jean BARDET M. Christian BATAILLE M. Claude BIRRAUX M. Jean-Pierre BRARD M. Christian CABAL M. Alain CLAEYS M. Pierre COHEN M. Francis DELATTRE M. Jean-Marie DEMANGE M. Jean DIONIS DU SÉJOUR M. Jacques DOMERGUE M. Jean-Pierre DOOR M. Claude GATIGNOL M. Louis GUÉDON M. Christian KERT M. Pierre LASBORDES M. Jean-Yves LE DÉAUT M. Pierre-André PÉRISSOL	M. Philippe ARNAUD M. Paul BLANC Mme Marie-Christine BLANDIN Mme Brigitte BOUT M. Roland COURTEAU M. Jean-Claude ÉTIENNE M. Christian GAUDIN M. Pierre LAFFITTE M. Serge LAGAUCHE M. Jean-François LE GRAND Mme Catherine PROCACCIA M. Daniel RAOUL M. Ivan RENAR M. Henri REVOL M. Bernard SAUGEY M. Claude SAUNIER M. Bruno SIDO M. Alain VASSELLE

Saisine

Table des matières

Avant propos 9

Introduction 13

CHAPITRE 1 : L'URGENCE DE RECONNAÎTRE EN FRANCE LA DIMENSION STRATÉGIQUE DES SCIENCES DE LA VIE ET DES BIOTECHNOLOGIES 17

A - Les biotechnologies constituent une « technologie clé » 21

1 - Les domaines d'intérêt des biotechnologies 21

a) Les biotechnologies, un concept équivoque ? 22

b) L'alimentation 24

c) La santé 26

d) L'environnement 30

e) La sécurité 34

2 - La diffusion des biotechnologies 38

a) La « pluridisciplinarité » et la dynamique des biotechnologies 38

b) La diffusion des biotechnologies dans le secteur de la pharmacie 41

c) La diffusion des connaissances, « le paradoxe européen » 46

B - Les biotechnologies émergent dans un contexte contraignant 53

1- L'enjeu des biotechnologies dans la concurrence internationale 54

a) Concentration et sectorisation industrielles : l'exemple des semences et de la pharmacie 54

b) Recherche et développement, la France est en train de décrocher 58

c) Le potentiel économique des biotechnologies 61

d) L'internationalisation de la recherche industrielle et la menace de délocalisations 66

e) L'appréciation du « risque économique » lié aux biotechnologies 68

f) Le sort des pays émergents ou en développement 73

2 - L'encadrement réglementaire du développement des biotechnologies 75

a) Les interdictions relevant de l'ordre juridique général : cellules souches, brevets, bases de données et protection des animaux 76

b) Les réglementations relatives à la production, à la commercialisation et à la circulation de certains produits issus des biotechnologies 86

c) L'évaluation des risques et des bénéfices 97

C - Les OGM dans l'agriculture, une illustration de la crise des biotechnologies en France et en Europe 109

1 - La perception des Français et des Européens sur les OGM est négative 109

2 - Bref historique des plantes génétiquement modifiées en France 111

3 - Un débat qui s'enlise 114

4 - Les techniques de la transgénèse végétale 115

5 - Les bénéfices des OGM 117

a) Mieux protéger l'environnement 117

b) Améliorer la qualité sanitaire et nutritionnelle des aliments 119

c) Les impacts économiques dans les pays du Sud : si les OGM permettaient de maîtriser les coûts de production ? 122

6 - Les risques sanitaires et les incertitudes sur les OGM 125

a) Les risques sanitaires 125

b) Les risques environnementaux 131

7 - L'assurabilité et la responsabilité juridique liées aux risques potentiels des OGM 135

8 - Les enjeux économiques des OGM 136

a) Les enjeux internationaux 136

b) Les risques de domination économique des pays qui possèdent les brevets 140

c) OGM et propriété intellectuelle 142

d) Les rapports entre les pays du Nord et les Pays du Sud 144

9 - Le droit pour le citoyen de savoir et de choisir 146

a) Le nécessaire étiquetage et la mise en oeuvre de la traçabilité des OGM 147

b) La guerre des seuils des contaminations fortuites d'OGM 151

c) La question de la coexistence des filières 152

10 - La recherche sur les plantes génétiquement modifiées est indispensable 154

a) Les expérimentations en plein champ sont-elles nécessaires ? 154

b) Les destructions des expériences 158

11 - La nécessité d'un débat fondateur en France sur les biotechnologies 159

a) Le manque de courage des responsables politiques 159

b) Une évolution idéologique du dossier 164

c) Quel système d'autorisation en France et en Europe 165

12 - Conclusion 167

CHAPITRE 2 : LA NÉCESSITÉ D'IDENTIFIER LES LEVIERS ESSENTIELS D'UN DÉVELOPPEMENT DES BIOTECHNOLOGIES EN FRANCE ET EN EUROPE 169

A - La question cruciale du financement 173

1 - Interventionnisme ou libéralisme ? 174

a) Les premiers domaines d'application des biotechnologies sont ceux où traditionnellement l'Etat s'implique 174

b) L'effort de recherche consenti dans les biotechnologies repose sur une imbrication des sphères publique et privée 175

c) La visibilité d'une politique publique permet d'attirer (et de retenir) les capitaux privés 177

d) Le statut de l'aide publique à la recherche privée reste ambigu 178

e) Dans le domaine des biotechnologies, les Etats européens ont initié les politiques les plus diverses en tenant compte de leurs spécificités nationales 180

2 - La situation du secteur privé et les limites rencontrées 183

a) Les dépenses de R&D des groupes industriels sont généralement comptées. 183

b) Le financement privé des sociétés de biotechnologies reste problématique 189

c) Les aides publiques sont nécessaires mais doivent être plus ciblées 196

d) Le financement de l'amorçage et le soutien au développement des produits issus des biotechnologies doivent trouver prioritairement des solutions rapides 201

3 - La place déterminante de la recherche publique 204

a) Les biotechnologies dépendent de la recherche académique 205

b) A travers la recherche publique, les Etats définissent des orientations stratégiques 207

c) L'Union européenne a tenté de créer une dynamique sans véritablement y parvenir 212

d) En France, les principales interrogations portent sur la mobilisation de fonds complémentaires et l'étendue du champ d'intervention de la recherche publique 214

B - Que signifie un partenariat public/privé ? 219

1 - Le problème de l'organisation de l'espace : clusters et biopoles 220

a) Le phénomène cumulatif des pôles d'excellence : l'exemple de Boston 221

b) L'impact de politiques locales adossées à une stratégie nationale : l'exemple de la Bavière 223

c) Les difficultés rencontrées par certaines stratégies locales indépendantes : l'exemple de Chiba, par opposition à Osaka ou Kobe 225

d) L'avenir incertain des pôles transnationaux : l'exemple de BioValley 230

e) La difficile évaluation des pôles constitués : l'exemple des bilans des génopoles 231

f) La diversité des « profils » en biotechnologies : le cas des régions françaises 238

2 - Le problème du choix des structures, des personnes et des partenaires 242

a) Des structures de valorisation peu mentionnées 243

b) L'importance accordée aux moyens humains 245

c) Des partenaires industriels introuvables ? 247

3 - Le problème de la consolidation des vecteurs de valorisation 250

a) La valorisation des brevets, le Bayh Dole Act et les difficultés rencontrées 250

b) La viabilité des supports utilisés 256

c) La valorisation du métier de chercheur 260

Conclusion 265

RECOMMANDATIONS 269

Examen du rapport par l'Office 297

Composition du groupe de travail 303

Liste des personnes auditionnées 305

Audition publique du Jeudi 2 décembre 2004 321

ANNEXES 413

Annexe 1: La réglementation des biotechnologies végétales aux Etats-Unis (publication de la mission économique de l'Ambassade de France aux Etats-Unis) 415

Annexe 2 : Evolution du nombre de demandes d'autorisation relatives à des PGM (partie B de la directive) déposées annuellement en France 431

Annexe 3 : Les essais sur les PGM en France, en 2004 433

Annexe 4 : La genèse d'un médicament 435

-------- 436

Avant propos

J'ai souhaité entreprendre ce rapport, il y a maintenant 18 mois. Après l'âge d'or du développement des biotechnologies aux Etats-Unis ou au Japon, en Chine aujourd'hui, des signes d'essoufflement semblent caractériser l'Europe, mais aussi la France.

J'en ai réellement pris conscience lors de la publication du déchiffrage du génome humain. Alors que M. Jean Weissenbach avait réussi « une première » en décrivant, en 1992, le bornage du génome, nous n'avons, au final, déchiffré qu'un chromosome sur 23 et cela aurait pu être pire si Mme Elizabeth Dufourcq, Secrétaire d'Etat du gouvernement d'Alain Juppé, n'avait intuitivement compris ce défi et confié, en 1996, à M. Jean-Marc Egly, Grand prix de l'INSERM 2004, membre du Conseil Scientifique de l'Office Parlementaire d'Evaluation des Choix Scientifiques et Technologiques, la mission de replacer la France dans la compétition sur le génome humain.

Plusieurs conversations avec M. Bernard PAU, alors Directeur des Sciences de la Vie au CNRS, membre du comité de pilotage, ainsi qu'avec M. Hervé Chneiweiss, conseiller technique au cabinet de M. Roger-Gérard Schwartzenberg de 2000 à 2002, membre du Conseil Scientifique de l'Office Parlementaire d'Evaluation des Choix Scientifiques et Technologiques, en 2002 et 2003, ont conforté mon analyse. Il m'apparaissait nécessaire de relancer rapidement l'innovation biopharmaceutique en France.

Ces interrogations se croisaient avec deux constats majeurs que j'avais pu faire comme responsable politique. Elu député depuis bientôt 19 ans, scientifique de formation, docteur ès sciences, professeur de biochimie, j'ai participé à l'aventure de la création et de « la mise sur orbite » de l'Office Parlementaire d'Evaluation des Choix Scientifiques et Technologiques. Cette expérience a été passionnante, car petit à petit, nos études ont montré à la classe politique les rapports ambigus qu'entretiennent Science et Société et l'Office Parlementaire a contribué à apporter des réponses aux questions posées par les citoyens.

L'Office Parlementaire a ainsi souvent été sollicité pour répondre aux préoccupations manifestées sur le clonage thérapeutique, les organismes génétiquement modifiés, la brevetabilité du vivant, la sécurité nucléaire, les épidémies de légionellose, d'encéphalite spongiforme, les effets toxiques des métaux lourds, de l'amiante, l'impact des ondes électromagnétiques... Mais, ces questions étaient le plus souvent posées en période de crise, quand le public réclamait une réponse rapide.

J'ai rapidement acquis la conviction que la recherche et le progrès de la connaissance n'étaient pas la priorité des responsables politiques français. Au delà des sarcasmes maintes fois ressassés sur la nécessité d'avoir « des chercheurs qui trouvent », la plupart des responsables politiques français formés « dans le même moule » et acquis à la pensée économique unique, n'ont pas compris l'intérêt de mener une politique ambitieuse de propriété intellectuelle, de formation « à et par la recherche », de soutien au financement des entreprises innovantes, de contrôle des technologies clés. L'économie de demain sera foncièrement différente, elle ne pourra être assise uniquement sur les services. La perte des emplois industriels devra être compensée par des emplois dans les hautes technologies, qui créeront de la richesse et qui permettront d'irriguer le tissu économique et social.

L'exemple de l'Institut américain de la santé (les NIH) le prouve. Les Présidents Clinton puis Bush ont décidé que ses crédits seraient doublés de 2000 à 2004, car ils voulaient asseoir la domination économique des Etats-Unis dans le secteur clé des biotechnologies, dont dépend aujourd'hui la pharmacie. Les Etats-Unis ont également misé sur les technologies de l'environnement, le secteur agroalimentaire, le secteur de l'énergie et compris que la domination économique et le contrôle des technologies clés passaient par des soutiens financiers massifs à la R & D.

Il y a chez eux une réelle stratégie politique. Le résultat a été à la hauteur des ambitions. L'augmentation des crédits du NIH a été de près de 4 milliards de dollars en 2003 quand le budget total de l'INSERM (2004) plafonnait à 400 millions d'euros, soit huit fois moins que la seule augmentation des crédits du NIH, alors que le budget total des recherches consacrées à la santé par tous les organismes français (2002) se montent à moins de 900 millions d'euros, soit 4 fois moins que la seule augmentation du NIH. Si l'on rajoute toutes les dépenses de recherche et développement publiques consacrées à la santé et aux sciences de la vie, on atteint un chiffre inférieur à 2 milliards d'euros en 2002 soit deux fois moins que la seule augmentation du budget du NIH.

La France et l'Europe ne « jouent plus dans la même cour ». En effet, par tête d'habitant, le NIH consacre à périmètre identique, 6 fois plus que tous les organismes de recherche français sur des objectifs se rapportant à la santé¹.

La situation européenne n'est pas meilleure que celle de la grande majorité des Etats membres. Les crédits du programme cadre européen de recherche et de technologie sont très largement insuffisants pour revenir dans la course au contrôle des technologies clés.

Le financement total du PCRDT (17,5 milliards d'euros) entre 2002 et 2006 ne représente que 5 % des financements des Etats membres de l'Union. Et si l'on reprend la comparaison précédente, l'Europe consacre, chaque année, moins que l'augmentation du seul NIH américain, pour coordonner le développement des secteurs prioritaires. Les questions de l'intégration des dépenses de la recherche dans les critères définissant le pacte de stabilité ou d'augmentation de la contribution des Etats pour financer la recherche, se présentent aujourd'hui avec une particulière acuité. Votre rapporteur fera des propositions à ce sujet.

Il est donc urgent que la recherche devienne la première priorité de notre pays, que l'Etat engage une politique volontariste de soutien à la formation, à la connaissance et à l'innovation.

Nos gouvernants n'ont pas non plus su prendre en compte les revendications croissantes des citoyens qui souhaitent être associés aux prises de décision, regrettant que celles-ci soient réduites à un tête-à-tête entre l'expert et le scientifique. On est donc passé imperceptiblement de la période de « l'expert tout puissant », où le politique s'appuyait totalement sur lui pour forger sa position, à celle du « principe d'inaction » où toute nouvelle question posée par la société se solde irrémédiablement par un report de décision ou par un moratoire.

M. Marc Guillaume, Professeur à l'Université Paris-Dauphine, a bien cerné ce phénomène dans un point de vue publié par Le Monde le 25 décembre 2004 : «Dans bien des cas, on joue à se faire peur, cela donne un fond tragique à l'existence, rend plus vif le sentiment d'exister»... Et pourtant, il faudrait proposer à «la société un avenir et non pas seulement un simple futur de survie». Car, «comment maintenir à la fois des objectifs de croissance, d'emploi, de compétitivité face à des pays émergents qui, légitimement nous ferons de plus en plus concurrence et viser un développement équitable pour les plus défavorisés des pays riches et pour les pays les plus pauvres». Pour relever ces défis, il faut «créativité, audace, exigence de liberté, capacité à débattre et à accepter sereinement les différences (...), gôut pour le risque, et donc l'action» car «si chacun continuait à entreprendre, le monde pourrait quand même changer avant que des catastrophes ne nous y obligent».

L'exemple des OGM que nous allons aborder dans ce rapport illustre bien cette problématique de la prise de décision politique. Si la technique avait eu cinquante ans d'avance, elle aurait été utilisée sans la moindre discussion au nom de la « révolution verte » qui avait pour objectif d'augmenter la productivité agricole et d'assurer l'autosuffisance alimentaire européenne.

Aujourd'hui, le défi a été si bien relevé que l'Europe a dû réguler la production en imposant des quotas de production, en stockant massivement certains produits pour soutenir les cours, en créant des jachères énergétiques ou des gels de terre... Il n'y a donc plus le même intérêt économique, mais cela suffit-il à justifier le refus a priori d'une partie de la société vis-à-vis de cette technologie dans l'agriculture, en oubliant d'ailleurs qu'elle pourrait avoir un intérêt dans les pays émergents ?

Les rapports successifs de Mme Noëlle Lenoir sur les biotechnologies (2001), de M. Antoine Masson sur l'attractivité de l'industrie pharmaceutique (2004), des Sénateurs Jean Bizet et Jean-Marc Pastor sur les enjeux économiques et environnementaux des OGM (2003), du Professeur Pierre Kopp sur le secteur français des biotechnologies (2003), de l'OCDE « Science, technologie et industrie » (2003), tirent des conclusions identiques. La France et l'Europe décrochent dans le domaine des biotechnologies. Et si la situation n'est pas encore irréversible, il est « urgentissime » de réagir.

Deux rapports du Conseil d'analyse économique, remis récemment au Premier ministre, mais aussi le rapport de M. Jean-Louis Beffa consacré à l'innovation, arrivent au même constat et s'inquiètent de la perte de compétitivité des entreprises françaises dans les technologies clés. Après l'informatique, l'électronique, la France s'efface dans le secteur des biotechnologies, alors qu'il y a 45 ans, la France et l'Europe étaient « en tête » dans les sciences de la vie.

J'arrive à la conclusion que la France et l'Europe n'ont pas suffisamment privilégié l'économie de la connaissance. Les emplois de demain dépendront de nos points de force en intelligence logicielle, dans les nanotechnologies, les biotechnologies ou des écotechnologies. L'économie du XXIème siècle sera une économie de la matière grise et il faudra tout faire pour éviter qu'à l'avenir, une nouvelle charge, s'ajoutant à la facture pétrolière, ne pèse lourdement sur la France et l'Europe et qu'elles ne soient contraintes de payer au prix fort les médicaments et les produits issus de la recherche menée dans les pays concurrents. Il est devenu absolument nécessaire d'assurer une meilleure cohérence de nos politiques de formation, de recherche et de développement économique.

Introduction

Les biotechnologies ont un passé, elles ont un présent, il reste à leur inventer un avenir.

C'est en paraphrasant les propos tenus sur la génétique par un scientifique français et en les transposant aux biotechnologies que l'on prend la mesure du risque auquel s'exposent l'Europe, et en particulier la France, en n'engageant pas les efforts nécessaires pour soutenir l'innovation dans ce domaine.

Les biotechnologies ont un long passé, non circonscrit à l'Europe. Avec l'essor de la microbiologie, grâce à Louis Pasteur, puis du génie enzymatique, la compréhension et la maîtrise des processus faisant intervenir des organismes vivants ou des éléments de ceux-ci ont fait des progrès considérables. Ces progrès ont permis de mettre au point des traitements efficaces et de reproduire à l'échelle industrielle les mécanismes étudiés, tel celui de la fermentation.

Le passé des biotechnologies, celui des premières générations, a été marqué par une puissance scientifique, industrielle et agricole des pays européens, souvent occultée par d'autres évolutions industrielles ne reposant pas sur l'emploi d'organismes vivants ou de matières biologiques. Pourtant, l'apport des biotechnologies a été essentiel au bien être des populations, en particulier dans les domaines de l'alimentation et de la santé. Boissons et aliments fermentés, produits sucrants, arômes, additifs alimentaires, vaccins, antibiotiques, vitamines sont issus de ces premières générations de la biotechnologie, couplée parfois avec des procédés de synthèse chimique. Parallèlement, l'approfondissement des connaissances du monde vivant, de sa diversité et de ses mécanismes, a été à la base de multiples avancés technologiques dans beaucoup de secteurs de l'économie et de la société.

La vie est sans doute apparue il y a quatre milliards d'années, les biotechnologies modernes ont cinquante ans. C'est en 1953 que Watson et Crick découvrent que la molécule d'ADN est le support de l'information génétique et que le secret de la vie est conservé dans des alignements de quatre bases chimiques qui peuvent être transmis de génération en génération. Depuis, les découvertes se sont accélérées, puisque le code qui permet de déchiffrer les « logiciels de la vie » est découvert en 1962 par Niremberg et qu'en 1971, Schapiro réussit, pour la première fois, à transférer un gène d'une bactérie à une autre et à démontrer qu'il est possible de faire fabriquer, par un organisme vivant, une protéine à partir d'un gène étranger et transféré. Au début des années 1980, ces expériences sont reproduites d'abord chez les végétaux, puis chez les animaux.

Grâce aux découvertes et inventions nées de la biologie moléculaire, du génie génétique et de la génomique et avec l'appui de nouveaux outils automatisés d'investigation, à partir des années 1980, une nouvelle génération de produits et de procédés a ainsi enrichi les biotechnologies.

Tenter d'établir, au niveau des produits, des procédés de production ou de recherche, une frontière entre ces différentes générations, en tenant compte également des apports de la culture cellulaire, se révèle pratiquement impossible.

Aux premiers secteurs ayant utilisé les biotechnologies, s'en sont ajoutés d'autres, comme celui des productions animales et végétales ou celui de l'énergie. Les méthodes de travail ont évolué pour intégrer ces nouvelles connaissances et dans certains secteurs, les nouvelles techniques sont devenues routinières.

Les industries françaises et européennes ont-elles suffisamment investi dans ces nouvelles technologies ? Ont-elles su soutenir la recherche dans ce domaine et s'en approprier les résultats? Le débat sur les OGM, qui ne constituent qu'un élément, bien qu'essentiel, des biotechnologies, n'a-t-il pas masqué des erreurs de stratégie industrielle ?

Un récent rapport émanant du Conseil d'analyse économique² souligne le retard enregistré dans ce domaine : « Après avoir en grande partie manqué le tournant des technologies de l'information, l'Union européenne et plus particulièrement la France sont probablement en train de manquer le tournant des biotechnologies, comme celui d'autres nouvelles technologies, et l'on peut craindre le pire pour notre croissance potentielle. C'est bien là la consécration de la perte de substance de l'industrie française ».

Pourtant, le retard de la France dans ce domaine n'est pas nouveau.

En 1996, une étude du Ministère de l'Industrie³, consacrée au secteur de la chimie en France, constatait que « les biotechnologies au sens strict dégagent 6,6 milliards de francs de chiffres d'affaires en 1994, soit 4% du potentiel total des produits qui pourraient être fabriqués avec ces technologies nouvelles ». Par ailleurs, la biotechnologie moderne tardait déjà à faire son entrée dans le monde industriel. A peine une trentaine d'entreprises déclaraient pratiquer des techniques de génie génétique, et cette technologie concernait principalement leurs activités de recherche. La fermentation représentait plus de 69% des procédés utilisés pour la production bio-industrielle (sérums et vaccins, substances actives azotées, comme la lysine et le glutamate, médicaments à base d'hormones, vitamines) et la culture cellulaire 21% (sérums et vaccins essentiellement, réactifs de laboratoires), tandis que la bioconversion par catalyse enzymatique stagnait à 3% (substances actives azotées, insecticides, hormones et huiles essentielles) et que les « autres procédés biotechnologiques », proches de la bioconversion, atteignaient à peine 6%. Les principaux secteurs d'activité bio-industrielle étaient l'industrie pharmaceutique et l'agrochimie (hors secteur agroalimentaire  que l'étude n'abordait pas).

A la même période, la première société de biotechnologie créée aux Etats-Unis, Genentech, fêtait ses vingt années d'existence. La première hormone de croissance recombinante était sur le marché depuis déjà onze années. L'EPO avait été découvert depuis sept ans. Et le premier produit végétal transgénique venait d'être mis sur le marché américain.

A l'époque, on croyait que les biotechnologies seraient portées presque exclusivement par de nouvelles sociétés et allaient constituer une filière « à part ».

Or cette vision a été en partie démentie par les faits. Certaines sociétés de biotechnologies évoluent en diversifiant leurs activités et peuvent concurrencer les groupes présents sur le marché avant elles et une partie de ceux-ci ont adopté la nouvelle technologie en l'intégrant dans leurs stratégies de recherche et de développement.

Face à cette situation, de nombreux Etats, notamment européens, ont mis en place des politiques visant à rattraper le retard constaté. En France, des instruments spécifiques ont été mis en oeuvre, s'appuyant sur des dispositifs plus généraux visant à favoriser l'innovation, tels ceux prévus par la loi de 1999 sur le développement de la recherche et de l'innovation. L'Union européenne a défini une stratégie en faveur des biotechnologies. Mais dans le même temps, les Etats-Unis ont poursuivi leurs investissements dans ce domaine, à un niveau inégalé.

Le présent rapport dresse un premier bilan des politiques publiques mises en œuvre et des stratégies des acteurs académiques et économiques impliqués, en se concentrant sur ce que l'on appelle communément les biotechnologies modernes, utilisées notamment dans les industries semencière et pharmaceutique⁴. Le constat est clair : malgré les efforts déployés et en dépit de ses nombreux atouts, l'Europe s'est laissée distancer. La partie n'est toutefois pas perdue. Le « décollage » a bien eu lieu en France et en Europe mais un nouvel élan plus soutenu, plus constant et plus coordonné, s'avère nécessaire.

Chapitre 1 :
L'urgence de reconnaître en France la dimension stratégique des sciences de la vie et des biotechnologies

Des différentes auditions organisées en France par votre Rapporteur se dégage un sentiment général de découragement et de démobilisation.

Visiblement, les discours sur les perspectives économiques du développement des biotechnologies, comme des avantages que les populations pourront en retirer n'ont convaincu ni nos concitoyens, ni même nos gouvernements.

Il faut aujourd'hui adopter une démarche différente, plus concrète, basée sur des faits, plus que sur des projections. Nous disposons du recul nécessaire pour mener à bien cette entreprise, même si elle est rendue malaisée par l'imperfection des indicateurs utilisés, qui ne permettent pas d'appréhender correctement une réalité encore en construction, ainsi que par les caractéristiques du mode de développement des produits et des procédés issus des biotechnologies, qui nécessite du temps, en raison tant de la complexité de la matière étudiée - le vivant - que des légitimes exigences inhérentes aux premiers domaines d'application - la production agricole et la santé humaine.

Parce que ce développement s'inscrit dans la durée, le retard enregistré par la France peut être rattrapé, à condition toutefois que l'élan nécessaire soit dès maintenant donné.

Sans cette impulsion en faveur des sciences du vivant et des biotechnologies, entièrement construites sur ce socle scientifique, l'alternative « make or buy », produire ou acheter, sera définitivement tranchée. Il faudra acheter ! C'est ce qui fait dire à votre rapporteur que si la France ne prend pas la mesure de l'importance qu'il faut donner au soutien à la recherche dans l'économie de la connaissance, nous devrons, demain, payer cher des licences ou des brevets pour utiliser dans l'agriculture, dans le secteur de la santé ou de l'environnement, des technologies développées ailleurs. Je partage l'avis de l'économiste Jean-Paul Betbeze qui craint qu'il ne faille bientôt rajouter une « facture recherche » à la « facture pétrolière ».

Or, si ce choix peut se justifier dans des domaines où la science, la technologie et l'industrie correspondent à des segments mineurs, il constitue une grave erreur lorsqu'il s'exerce au détriment de domaines économiques diversifiés et dynamiques, qui constituent des secteurs clés pour le bien être de la population et l'indépendance d'un pays, dans lesquels des industries nationales tiennent encore leur rang et emploient de nombreux salariés, et qui sont soutenus par un travail scientifique, dont la qualité est reconnue, ayant mobilisé plusieurs générations de chercheurs.

L'idée selon laquelle, qu'à défaut de produire lui-même, un pays pourrait se réserver des « niches », pour tester les produits fabriqués ailleurs, est non moins erronée et la boucle sera bouclée lorsqu'on évaluera la qualité de produits importés par des procédés et selon des protocoles mis au point par d'autres, voire par les producteurs eux-mêmes. Après l'électronique, les technologies de l'information, la France et l'Europe décrochent dans les biotechnologies.

L'attitude des décideurs politiques ou économiques vis-à-vis de l'introduction des biotechnologies dans le domaine de l'agro-alimentaire est tout à fait différente de celle qu'ils ont eue pour l'utilisation de ces technologies en matière de santé. Nous analyserons en détail dans ce rapport ces deux secteurs. Dans le cas de l'utilisation des biotechnologies dans l'agriculture, on réécrit une nouvelle version de la querelle entre les « anciens » et les « modernes ». Pour les uns, les procédés utilisés traditionnellement sont meilleurs et garantissent des produits de qualité. Pour leurs opposants, ce n'est qu'après expérimentation que l'on pourra décider de l'intérêt de l'introduction de techniques de transgénèse dans l'agriculture alors que, comme pour les techniques qui ont fini par s'imposer dans le passé, l'amélioration viendra de l'utilisation de ces techniques modernes.

L'introduction de l'hybridation, il y a cinquante ans, avait généré les mêmes conflits. Le débat est tout autre dans le domaine de l'introduction des biotechnologies dans le secteur de la santé, car le public adhère à toute innovation qui peut apporter une amélioration thérapeutique et accepte de prendre, pour se soigner, des risques. Mais on est obligé de constater que les mutations dans l'industrie pharmaceutique sont lentes et que ce sont des groupes nouveaux qui ont développé de nouvelles molécules à partir des biotechnologies comme Amgen qui fabrique une érythropoiétine (EPO), dont le chiffre des ventes 2003 a atteint près de 2,5 milliards de dollars et que les seuls Européens à apparaître dans les ventes des dix premiers produits biotechnologiques sont SERONO et Roche (Suisse).

Le « défaitisme » que votre Rapporteur a pu relever parmi beaucoup d'industriels dépasse d'ailleurs largement le seul enjeu des biotechnologies.

Or, en s'interrogeant sur la capacité d'un pays comme le nôtre à « relever le défi des biotechnologies », on prend la mesure de son dynamisme économique, celui qui notamment permet non seulement de sauvegarder des emplois mais d'en créer.

Pourquoi ?

D'une part, parce que les biotechnologies constituent, selon le terme consacré, « une technologie clé », susceptible, à terme, de se diffuser dans diverses industries, capable de répondre aux besoins des populations, non seulement au niveau national, et dans des domaines essentiels.

D'autre part, parce que les biotechnologies émergent dans un contexte contraignant, où la concurrence est extrêmement rude, où les marchés sont faiblement régulés au niveau international, mais fortement réglementés surtout au plan national. Ces contraintes juridiques pèsent lourdement sur les biotechnologies, au point que l'on peut avoir l'illusion qu'elles leur sont spécifiques et qu'elles sont entièrement justifiées par les caractéristiques propres à cette technologie, alors qu'elles sont appelées à devenir « la règle » et qu'elles ont vocation à définir le cheminement « normal » du développement de toute technologie avancée, susceptible de produire des « externalités négatives ».

A - Les biotechnologies constituent une « technologie clé »

Le concept de « technologie clé » est a priori réducteur, avec sa connotation nécessairement technique et sa dimension industrielle. Il n'en est pas moins cependant utile, puisque, même limité à des perspectives économiques et industrielles, il permet de mesurer l'impact de l'introduction d'une nouvelle technologie sur la croissance, le développement de l'emploi (généralement des emplois qualifiés), les revenus et la consommation des ménages.

Il ne fait pas néanmoins abstraction de toute considération sociale. Même si les besoins sont appréhendés en termes de besoins de consommation, ceux-ci intègrent désormais les attentes des consommateurs, non seulement celles d'un bien-être strictement matériel, mais aussi celles qui ont trait à la sécurité, à la facilité d'utilisation, à la transparence et aux garanties exigées pour sa fabrication ou à l'écologie (produits « propres », non polluants).

1 - Les domaines d'intérêt des biotechnologies

Traditionnellement, trois secteurs d'application des biotechnologies sont évoqués, celui de l'alimentation, celui de la santé et celui de l'environnement. Les secteurs de l'énergie, des matériaux et de la chimie sont aussi parfois cités. Pour les deux premiers en tout cas, il s'agit de domaines dans lesquels, non seulement les recherches ont été les plus intenses, mais où aussi des produits ont été mis sur le marché en quantité relativement importante.

L'approche retenue peut paraître inadéquate, dans la mesure où, d'une part, elle est appliquée aux biotechnologies qui, en tant que technologie clé, ont vocation à irriguer de multiples domaines industriels et divers services et où, d'autre part, la banalisation de l'utilisation de ces technologies a tendance à masquer les changements de société qu'elles sont susceptibles de susciter. Cette dernière dimension a été mise en évidence par le Professeur HAIECH, lors de son audition. Au cours de celle-ci, il a ainsi observé que la compréhension du vivant permettait de décrire un « utilisateur virtuel », en indiquant qu'aux Etats-Unis, des sociétés utilisaient déjà des « patients virtuels » pour les phases I et II, sur la base d'outils d'aide à la décision, et qu'elle permettait finalement d'adapter le produit à l'homme. Il a également souligné que l'innovation étant le résultat d'un continuum entre la recherche, la technologie et les produits, les biotechnologies ne se limiteront pas aux secteurs de la santé, de l'alimentation ou de l'environnement.

La démarche choisie a cependant le mérite du réalisme et de la simplicité, en dépit du caractère parfois équivoque du terme « biotechnologie(s) ».

a) Les biotechnologies, un concept équivoque ?

Au cours des différents entretiens organisés, le concept s'est révélé particulièrement ambigu. Pour certains, il évoquait la problématique des sociétés dédiées aux biotechnologies, avec d'ailleurs, nous y reviendrons, différentes approches pour les identifier. Pour d'autres, il recouvrait essentiellement un procédé, et pas forcément un procédé de fabrication, mais plutôt de recherche-développement. Parfois, il se résumait aux produits obtenus par transfert d'un ou plusieurs gènes.

Un rapport récent émanant de l'OCDE⁵, soulignait qu'actuellement, le sens donné aux biotechnologies varie selon les secteurs :

_ Dans le domaine agricole, les biotechnologies font généralement référence à la modification génétique et à des technologies associées, comme les marqueurs ADN ; elles incluent parfois la culture tissulaire ; mais jamais elles ne comprennent les technologies traditionnelles, comme la reproduction conventionnelle. Il faut également prendre conscience que, même si des sauts technologiques restent encore à accomplir, l'énergie de demain viendra en grande partie de la biomasse. Les productions agricoles classiques pourront être transformées en bioéthanol et en diester mais aussi, sans doute, en de nouveaux produits grâce aux progrès qui auront lieu dans les techniques de gazéification ou de transformation enzymatique.

_ Dans le secteur de la santé, les biotechnologies renvoient à diverses technologies nouvelles, comme le génie génétique, la génomique mais aussi à d'autres technologies comme la protéomique, la glycomique, la bioinformatique, la chimie combinatoire, dont les applications s'étendent à la chimie de synthèse traditionnelle ou encore l'élaboration des biomatériaux.

_ Dans le domaine de l'environnement et de l'industrie, la plupart des technologies visées n'utilisent pas les organismes génétiquement modifiés. Mais beaucoup de plates-formes industrielles, pour la bioremédiation de l'eau, de l'air ou des sols, le traitement des pollutions, le biolessivage, le biodéveloppement, utilisent des micro-organismes qui peuvent être ou non génétiquement modifiés.. Les biotechnologies devraient également permettre de développer des matériaux industriels plus propres, plus résistants, mieux adaptés à la fin du cycle de vie d'un produit en intégrant, dès sa conception, les conditions et les critères de biodégradabilité.

Cette confusion de sens n'est pas surprenante. Il s'agit même d'une caractéristique des biotechnologies, liée à la fois à leur histoire, à la variété des techniques mises en œuvre et à l'approfondissement continu de la connaissance des mécanismes du vivant.

La plupart des rapports consacrés aux biotechnologies rappellent d'ailleurs avec insistance que les biotechnologies sont appliquées depuis très longtemps dans l'alimentation d'abord, puis dans le domaine sanitaire. Ils s'accordent généralement sur le principe que « la biotechnologie moderne », qui constituerait la troisième génération de la biotechnologie, s'est développée à partir de la technique de l'ADN recombinant (l'ADNr) mise au point par Cohen et Boyer en 1973 et de la biologie moléculaire.

Que recouvrent les biotechnologies ?

Pour la Commission européenne⁶, la biotechnologie moderne, par rapport aux précédentes générations, repose sur une série de disciplines scientifiques, dont certaines sont « appliquées », comme la microbiologie, la biochimie et la chimie combinatoire, et d'autres plus fondamentales, comme la génétique et la biologie moléculaire. Elle ne se résume donc pas au génie génétique et au clonage, mais recouvre de nombreuses techniques et méthodes utilisées dans des domaines d'application extrêmement divers.

Selon le Protocole de Carthagène⁷, la « biotechnologie moderne » s'entend :

« a/ de l'application de techniques in vitro aux acides nucléiques, y compris la recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'introduction directe d'acides nucléiques dans des cellules ou organites ;

« b/ de la fusion cellulaire d'organismes n'appartenant pas à une même famille taxonomique,

« qui surmontent les barrières naturelles de la physiologie de la reproduction ou de la recombinaison et qui ne sont pas des techniques utilisées pour la reproduction et la sélection de type classique ».

L'OCDE⁸ a eu le mérite, pour répondre à ses besoins statistiques, de donner une définition des biotechnologies, qui fait l'objet de travaux d'évaluation réguliers, par des groupes de travail dans lesquels dix-neuf Etats et la Commission européenne sont représentés.

Actuellement la définition est la suivante :

« L'application des sciences et des techniques à des organismes vivants, qu'il s'agisse d'éléments, de produits ou d'échantillons, pour transformer les matériaux vivants ou non, dans le but de produire des connaissances, des biens et des services »⁹.

Une liste non exhaustive de domaines a été dressée :

_ ADN (le codage) : génomique, pharmacogénomique, recherches sur les gènes, sondes génétiques, séquençage ; synthèse et amplification de l'ADN, génie technique,

_ Protéines et molécules (les groupes fonctionnels) : séquençage/synthèse de protéines et de peptides, glycomique, protéomique, hormones et facteurs de croissance, récepteurs cellulaires/signaux /phéromones,

_ Culture et génie cellulaires et tissulaires : culture de cellules/tissus, génie tissulaire, hybridation, fusion cellulaire, stimulants vaccinaux/immunitaires, manipulation embryonnaire,

_ Procédés biotechnologiques : bioréacteurs, fermentation, bioprocédés, biolessivage, biolignification, bioblanchiment, biodésulfurisation, bioremédiation, et biofiltration,

_ Organismes sub-cellulaires : thérapie génique, vecteurs viraux¹⁰.

b) L'alimentation 

Le débat, dans ce domaine, s'est focalisé sur les plantes génétiquement modifiées, tolérantes aux herbicides ou résistantes aux insectes, destinées à la consommation humaine ou animale. Or, dans le domaine alimentaire, les biotechnologies ne se limitent pas aux OGM et les OGM ne se résument pas à ceux déjà largement commercialisés.

L'utilisation de micro-organismes, tels que les levures ou les bactéries pour la production de pain, de bière, de yaourt ou de sauces n'est généralement pas perçue comme relevant des biotechnologies, bien qu'en constituant la première génération. Il en est de même des cultures cellulaires ou de tissus, qui sont pourtant classées dans la « deuxième génération ». Le génie enzymatique, qui utilise des macromolécules biologiques complexes de nature protéique produites par des cellules vivantes et qui permet par exemple de créer des arômes et de transformer l'amidon en glucose, n'est généralement pas évoqué, la mutagenèse non plus. Pourtant, dans le seul domaine de la sélection classique par mutation, plus de 1 500 variétés de cultures ont été officiellement enregistrées¹¹.

Actuellement, les plantes génétiquement modifiées concernent des espèces limitées, essentiellement consommées, dans les pays développés, par les animaux (soja, maïs), par l'homme après extraction et transformation (soja, colza, maïs) ou non destinées à la consommation (coton), et des caractères agronomiques presque exclusivement centrés sur la résistance aux ravageurs ou la tolérance aux herbicides, avec, en particulier, le maïs Bt résistant à la pyrale, par introduction d'un gène Bt (Bacillus thuringiensis) et des résistances à des désherbants totaux, comme le Round up et dont le principe actif est le glyphosate, ou le Liberty, et dont le principe actif est le glufosinate,

L'objectif poursuivi vise ainsi à accroître les rendements agricoles mais surtout à diminuer la pollution générée par l'utilisation de pesticides.

Il convient aussi sur ce plan de souligner que les besoins des populations des pays en développement sont d'une autre nature que ceux généralement ressentis dans les pays développés. En effet 800 millions de personnes souffrent aujourd'hui de sous-alimentation ou de mal nutrition et la population mondiale devrait passer de 6 à 9 milliards d'individus au cours des trente prochaines années, 95% de cet accroissement concernant les pays en développement.

Dans ce contexte, écarter les solutions offertes par les biotechnologies, et les OGM en particulier, capables de susciter les « sauts techniques » nécessaires, pour augmenter la productivité agricole (tolérance à la sècheresse, résistance aux insectes et aux virus) et améliorer la qualité nutritionnelle des produits (en luttant contre les carences, comme « le riz doré », et les facteurs allergènes), constituerait certainement une erreur¹², même s'il faut reconnaître qu'elles ne peuvent à elles seules résoudre les difficultés rencontrées par ces pays. Dans un rapport récent, publié en mai 2004, consacré à la sécurité alimentaire, la FAO a ainsi souligné l'intérêt des biotechnologies pour les pays en développement, en permettant notamment d'accroître les rendements, d'améliorer la qualité nutritionnelle des aliments et de réduire le coût des pesticides.

Face à ceux qui mettent en évidence les potentialités des OGM dans ce domaine¹³, d'autres, chercheurs ou industriels, soulignent les difficultés de parvenir à des résultats rapidement.

Les entreprises européennes, confrontées à l'augmentation des coûts, notamment d'homologation, aux destructions des essais, mais aussi au moratoire, concentrent leurs recherches sur les grandes cultures plus rentables, « en négligeant les niches où les biotechnologies peuvent avoir des apports perceptibles par les consommateurs »¹⁴.

A ces considérations économiques et stratégiques, s'ajoutent des difficultés scientifiques, liées à la complexité du métabolisme général des plantes¹⁵.

c) La santé

Il est communément admis qu'à la différence du domaine alimentaire, l'opinion publique européenne se montre favorable à l'utilisation des biotechnologies dans le domaine médical. Cette simple constatation mérite une explication. Dans ce domaine, les besoins ne sont pas entièrement satisfaits, même dans les pays développés. Les patients et la population en général ont par ailleurs confiance dans les institutions sanitaires et dans le corps médical. Pourtant, il convient de souligner que les questions éthiques constituent des sujets importants de préoccupation, ce qui tend à montrer que leur mode de traitement, le plus en amont possible, dans la transparence, avec un effort d'explication et une certaine retenue, est essentiel.

Comme dans le cas de l'alimentation, les biotechnologies modernes sont le fruit d'un continuum scientifique et technique. Le génie génétique a émergé, avec la production, dans les années soixante-dix, des premiers anticorps monoclonaux, fabriqués pour réagir à une maladie particulière, soit dans un but immunitaire, soit de signalisation (tests immunologiques), à la suite de la microbiologie et du génie enzymatique qui avaient permis de mettre au point différents produits, tels les antibiotiques, vitamines, hormones, sérums et vaccins, notamment par des procédés de fermentation et de bioconversion par catalyse enzymatique.

Dès avant la fin des années quatre-vingt-dix, un certain nombre de produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie moderne ont été fabriqués : anticorps monoclonaux, insuline recombinée, erythropoïétine¹⁶, interférons synthétisés par les cellules, hormones de croissance, vaccins recombinés, facteurs de croissance hématopoïétiques, facteur VIII...

Certains de ces produits ont permis de s'affranchir du matériel naturel de base qui présentait le risque de susciter des réactions infectieuses ou immunitaires, comme dans le cas des hormones de croissance qui étaient précédemment produites à partir de tissus extraits de cadavres humains, ou de l'insuline recombinée qui a permis de ne plus utiliser les pancréas de porcs ou de bœufs.

En dépit des difficultés rencontrées (2% des embryons manipulés portent le gène désiré et la constitution d'un cheptel exige une durée assez longue), et des réserves éthiques formulées, des animaux transgéniques ont permis de produire des substances d'intérêt médical, telles que l'antithrombine III fabriquée dans le lait.

Le génie génétique a introduit dans le domaine thérapeutique un changement fondamental. L'étude, au niveau des gènes, des causes des maladies, a suscité une ambition nouvelle, celle d'intervenir en amont sur les dysfonctionnements à l'origine des maladies, plutôt que de se contenter d'en réguler les effets.

La médecine de demain.

De nouvelles formes de thérapie ont ainsi vu le jour. La thérapie génique a donné naissance au concept de « l'ADN médicament », tandis que les thérapies cellulaires et tissulaires ont bénéficié de nouveaux outils. La thérapie génique, de nature somatique et non germinale, repose sur le principe du transfert d'une séquence codante capable de produire des protéines à effet thérapeutique, dans le cas de maladies héréditaires ou acquises, par des procédés de transfert in vivo ou ex vivo. Initialement utilisée pour des maladies monogéniques, son emploi s'est étendu aux maladies polyfactorielles, telles que le cancer, avec des résultats encourageants¹⁷.

La galénique, qui s'intéresse à la vectorisation, avec les retrovirus, adenovirus, les adeno-associated virus et les vecteurs non viraux et aux voies d'administration pour résoudre les problèmes de biodisponibilité, a pris de l'importance.

Le développement des biotechnologies a permis également de créer de nouveaux concepts thérapeutiques, tels que la « médecine prédictive », visant grâce à une détection précoce des prédispositions génétiques, à prévenir ou à traiter dans la mesure du possible la maladie, ou la « médecine personnalisée », qui permet d'adapter un traitement au métabolisme particulier de chaque individu. Car on sait aujourd'hui que l'efficacité d'une moélcule thérapeutique n'est qu'une moyenne à des réponses individuelles. De nombreux chercheurs auditionnés pensent que ces tests biologiques préalables, vérifiant la réponse d'un organisme à une thérapie constituera la prochaine révolution médicale.

Comme dans le domaine de l'alimentation, et peut-être plus encore dans celui de la santé, le gène est non seulement un objet de recherche, mais aussi un outil pour la recherche et le développement¹⁸.

L'analyse des génomes et la génomique fonctionnelle ont constitué une avancée importante dans le processus de découverte des médicaments qui a aussi bénéficié des apports provenant de la chimie combinatoire, permettant de synthétiser de nouvelles entités en grande quantité, et du criblage à haut débit, qui consiste à tester des molécules grâce à la robotique.

La bioinformatique est devenu un outil d'analyse incontournable dans beaucoup de domaines. Lors de la visite de la plateforme protéomique de la génopole de l'Institut Pasteur, M. Abdelkader NAMANE a ainsi insisté sur l'importance qu'il convenait d'accorder à l'informatique. Aux Etats-Unis, les travaux de recherche reposeraient, dans le domaine concerné, pour moitié sur les manipulations et pour moitié sur l'informatique. Dans ce contexte, les logiciels permettant d'exploiter les données collectées se révèlent essentiels, comme l'a d'ailleurs également souligné le Professeur Ernest FEYTMANS qui dirige l'Institut suisse de bioinformatique. Pour certains, cette évolution serait insuffisamment prise en compte en France, laquelle compte environ une trentaine de spectromètres, tandis que certains laboratoires se heurtent à des problèmes de recrutement, les informaticiens préférant s'orienter vers les secteurs des assurances ou des finances et « beaucoup d'équipements » resteraient sous-utilisés.

L'identification d'un ou plusieurs gènes liés à une pathologie permet de déterminer de nouvelles cibles inédites, que sont la ou les protéines codées par ce ou ces gènes. Alors que les thérapies contemporaines concernaient en 1998 environ 400 cibles sur lesquelles étaient testées les maladies, la génomique permettait alors d'envisager l'identification de 2 500, voire 5 000 nouvelles cibles¹⁹.

De même que la médecine personnalisée permet d'entrevoir une adaptation des traitements en fonction du patrimoine génétique de chaque patient, la pharmaco-génomique se propose d'utiliser la génomique pour évaluer les réactions des patients aux médicaments. La définition d'un profil génétique associé à une maladie pour laquelle le produit est testé doit ainsi permettre d'opérer une sélection plus rigoureuse qu'aujourd'hui pour la formation des groupes de patients se prêtant aux essais cliniques.

Enfin, les animaux transgéniques peuvent être utilisés pour tester des molécules et évaluer leurs effets sur des maladies humaines.

Ces diverses innovations ont-elles constitué de réelles avancées sur le plan thérapeutique ?

Malheureusement les indicateurs dans ce domaine font défaut, surtout pour mener une évaluation comparative, les données concernant les techniques traditionnelles et leur processus de recherche-développement n'étant guère disponibles.

Néanmoins, le document établi en 2003 par M. Anthony Arundel pour l'OCDE comporte des informations intéressantes.

Il fait ainsi état d'une étude publiée en 2001 (G. Ashton « Growing Pains of Biopharmaceuticals » - Nature Biotechnology), et réalisée à partir de bases commerciales de données, selon laquelle 56% des médicaments biopharmaceutiques entre 1982 et 2000 aux Etats-Unis ont été ciblés sur les maladies orphelines, contre 14% pour les autres médicaments et 25% des médicaments biopharmaceutiques ont un mode d'action unique (contre 15% pour les autres médicaments). Ces résultats tendent donc à démontrer un effet bénéfique sur le plan thérapeutique.

De fait, au cours des auditions des groupes pharmaceutiques, l'accent a été mis sur des maladies pour lesquelles les traitements actuels ne sont pas encore performants ou qui comportent de nombreux effets secondaires.

Le document précité souligne aussi que des données inédites ont été produites par un organisme à but non lucratif français « Prescrire » qui a diffusé des indicateurs de haute qualité, sur la base d'évaluations effectuées sur les médicaments autorisés sur le marché français.

De 1981 à décembre 2001, Prescrire a évalué 48 médicaments issus des biotechnologies, pour 83 indications. Les résultats montrent clairement une supériorité thérapeutique par rapport aux autres médicaments. Le tableau suivant révèle ainsi que 32,5% des médicaments issus des biotechnologies représentent une réelle avancée, contre 10,6% pour les autres médicaments ; si 15,7% des premiers ne présentent aucun avantage, le taux atteint 66,1% pour les seconds médicaments et si on assiste à un recul (31,7% des 63 médicaments issus des biotechnologies introduits entre 1996 et 2001 ont représenté une avancées, contre 35% des 20 médicaments de cette catégorie introduits entre 1981 et 1995), ce recul est moins accentué que pour les autres médicaments, pour lesquels le taux passe de 14,3% à 6,9%.

Avancée thérapeutique

des médicaments autorisés sur le marché français (1981-2001)

	Médicaments biopharmaceutiques		Autres médicaments
	Nombre	%	Nombre	%
Avancée majeure	0	0,0 %	7	0,3 %
Avancée importante	9	10,8 %	60	2,5 %
Avancée certaine	18	21,7 %	185	7,8 %
Avancée minime	26	31,3 %	388	16,3 %
Aucune avancée (me too)	13	15,7 %	1 571	66,1 %
Pas acceptable	5	6,0 %	55	2,3 %
Jugement réservé	12	14,5 %	111	4,7 %
Total	83	100,0 %	2 377	100,0 %

Source : MERIT (2002), à partir des données fournies par Prescrire.
OCDE DSTI/DOC(2003)5

La question qui se pose aujourd'hui est simple : aurons-nous les moyens de nous payer le « luxe de la médecine de demain » dans laquelle les molécules seront utilisées après des tests individuels ayant prouvé l'efficacité de la réponse thérapeutique. Au moment où les organismes de sécurité sociale sont en déficit, on peut en douter. Votre rapporteur a été marqué par le débat actuel aux Etats-Unis, n°1 de l'industrie phamaceutique mondiale, où des voix s'élèvent pour réclamer aux pays développés une augmentation des prix de vente des médicaments, arguant que les coûts de recherche développement ne sont pas suffisamment pris en compte dans le prix final du médicament. Les hautes autorités fédérales commencent à dire haut et fort que les Etats-Unis payent la recherche biologique du reste du monde.

d) L'environnement

En dépit de la mise au point de nouveaux procédés biotechnologiques ciblés sur la protection de l'environnement, pour la dépollution des sols, de l'air, de l'eau, ou pour la production d'énergies renouvelables, comme l'éthanol, et malgré la mise en œuvre de procédés industriels innovants, offrant des solutions plus propres et moins agressives pour l'environnement que les applications chimiques ou mécaniques actuellement utilisées, ce secteur des biotechnologies reste apparemment encore sous-développé.

Il faut souligner que peu de statistiques sont disponibles dans ce domaine et on ne dispose pas d'indicateurs pertinents pour apprécier la compétitivité économique de ces nouvelles technologies. Lors d'une réunion du comité de pilotage, M. Jean-Jacques Doyen, directeur R & D du groupe Suez a indiqué que l'apport des biotechnologies dans des secteurs comme l'eau ou l'énergie où les prix de vente étaient tirés vers le bas, était difficile à évaluer, car les avantages apportés ne compensaient pas le coût des investissements. De ce fait, cela constitue un frein à leur développement.

Pour les procédés industriels, les principaux vecteurs d'utilisation de ces nouvelles applications résident dans la diminution des coûts et de la quantité de matières premières et d'énergie nécessaires par unité produite.

En 2001, l'OCDE a ainsi publié une étude sur l'apport des biotechnologies au développement industriel durable²⁰ concluant que « la biotechnologie s'impose aujourd'hui comme une technologie propice au développement industriel durable » et observant que « l'évolution vers une économie reposant davantage sur les biotechnologies apparaît riche de promesses tant pour les pays développés qu'en développement ».

Basé sur des études de cas, ce rapport a mis en évidence la réduction non seulement des coûts, mais aussi de l'empreinte écologique, liée à l'utilisation de nouvelles techniques issues des biotechnologies, telles que les procédés biocatalytiques, l'évolution moléculaire enzymatique ou le génie métabolique. Dans certains cas, la consommation d'énergie et d'eau a baissé de 10 à 80% et l'utilisation de solvants pétrochimiques a pu être réduite de 90%, voire totalement supprimée.

Différents secteurs industriels ont été examinés.

Celui de la chimie fine et de l'industrie pharmaceutique est actuellement le domaine privilégié de la biotechnologie industrielle²¹, dans la mesure où la valeur des produits de ce secteur permet de supporter le coût élevé du développement technologique des nouvelles applications. Une filiale allemande de Novartis a ainsi développé un procédé de catalyse enzymatique pour fabriquer des antibiotiques, l'efficience des enzymes ayant été optimisée en modifiant génétiquement les micro-organismes qui les produisent et le procédé générant cent fois moins de solvants résiduaires, lesquels doivent normalement être incinérés. De même Hoffmann La-Roche utilise un micro-organisme dont le métabolisme a été modifié pour produire une vitamine et grâce à ce procédé une seule étape suffit alors que le procédé chimique en comprenait six, les quantités de matières premières non renouvelables utilisées ayant diminué de 75%, les émissions de composés organiques volatils dans l'air et l'eau de 50% et les coûts de production de 50%.

Plusieurs exemples sont cités dans d'autres domaines, tels les produits chimiques intermédiaires, les polymères, l'agro-alimentaire, le traitement des fibres - en particulier le blanchiment - l'extraction minière et l'affinage des métaux - biolixiviation notamment, procédé qui est utilisé pour extraire le cuivre à l'aide de bactéries et qui représente actuellement 20 à 25% de la production mondiale de cuivre - ainsi que le secteur de l'énergie.

Cargill Dow LLC (Etats-Unis) a ainsi mis au point un biopolymère, recyclable, biodégradable et qui peut être composté, dont la fabrication fait appel à des bioprocédés et utilise le maïs comme matière de base.

Domtar, une société canadienne, a commencé à utiliser une enzyme, la xylanase, dont les performances ont été améliorées en modifiant génétiquement le champignon dont elle est extraite, pour le « bioblanchiment» de la pâte à papier.

Dans le domaine agricole, les biotechnologies sont également susceptibles de réduire la quantité des « intrants », pesticides ou matières premières notamment, telle l'eau, par la mise au point de variétés résistantes ou tolérantes à la sécheresse.

Leurs applications s'étendent par ailleurs à la réduction des déchets et des rejets toxiques produits par certaines activités industrielles, comme à la dépollution ou à la détection d'agents polluants. A ce titre, se développe progressivement une biotechnologie dédiée au secteur de l'environnement.

Ainsi, par exemple, une firme aux Pays-Bas a mis au point un bioprocédé pour traiter les effluents acides des raffineries de zinc. Des bactéries sulfaréductrices sont utilisées pour piéger et recycler le zinc et d'autres métaux présents dans les effluents, alors que le procédé classique utilise de la chaux ou du calcaire, ce qui génère de grandes quantités de gypse chargé de métaux lourds.

S'agissant des procédés de dépollution par traitement biologique, l'introduction de nouvelles techniques n'a pas pour vocation à se substituer à l'ensemble des autres moyens actuellement mis en œuvre, mais à les rendre plus efficaces.

Les biotechnologies sont déjà utilisées dans ce domaine depuis un certain nombre d'années, et on assiste à une succession de différentes générations de biotechnologies, comme dans les autres domaines. Tel est le cas des biotechnologies appliquées pour le traitement des eaux résiduaires, secteur déjà fortement utilisateur de biotechnologies. La dénitrification et la déphosphatation biologiques ont été introduites depuis une trentaine d'années, la dégradation des graisses par des procédés biologiques est employée depuis une vingtaine d'années et des procédés utilisant des levures ont été mis au point il y a une dizaine d'années pour dégrader très rapidement des pollutions carbonées. Depuis quelques années, des bactéries sont sélectionnées, pour produire dans des conditions particulières, des enzymes ayant des propriétés spécifiques.

En 2002, l'ANVAR²² avait d'ailleurs observé que, dans le secteur de l'eau et des effluents aqueux, les bioréacteurs constituaient désormais des outils communément rencontrés et que la recherche de « consortia bactériens dédiés » aux traitements biologiques des effluents liquides ou gazeux s'intensifiait.

Des procédés biologiques « optimisés » sont également en cours de développement pour dépolluer les sols, par biodégradation de divers composés.

La modification génétique reste cependant, semble-t-il, réservée aux milieux confinés et pour des applications de détection ou d'évaluation.

Si des techniques de traitement de la pollution, basées sur les biotechnologies sont déjà utilisées, des outils de mesure et de contrôle reposant aussi les biotechnologies, sont disponibles mais leur utilisation dans le secteur de l'environnement demeure peu répandue.

Les besoins dans ce domaine d'application sont pourtant considérables. Plusieurs rapports ont ainsi, aux niveau national et international, souligné l'imperfection des dispositifs d'alerte actuels et la relative gravité des risques de contamination, en particulier pour l'eau potable. Selon l'Organisation mondiale de la santé, un tiers de la population mondiale souffre de maladies imputables à la contamination de l'eau de boisson. Les pays développés sont aussi confrontés à des problèmes d'infection d'origine hydrique.

De nouvelles méthodes d'évaluation de la qualité microbienne de l'eau de boisson, fondées sur la détection et l'amplification d'acides nucléiques notamment, existent. Ces méthodes permettent de déceler la présence de micro-organismes qui ne pourraient l'être avec les techniques actuelles de mise en culture et/ou de réaliser une détection plus rapide que ne le permettent les procédés utilisés à ce jour. La poursuite des recherches dans ce domaine reste néanmoins nécessaire.

Les biocapteurs, comme la puce à ADN, offrent aussi de nouveaux moyens de surveillance en continu de la qualité de l'eau, comme l'utilisation de biomarqueurs ou de bioindicateurs, pour la détection de pollutions, des sols notamment.

Mais leur développement, notamment dans le domaine de l'eau potable, dépend du degré d'exigence des normes de sécurité, du prix que les consommateurs sont prêts à payer pour cette sécurité, mais aussi des possibilités actuelles de prévention et de décontamination de l'eau distribuée, comme de guérison des personnes susceptibles d'être infectées.

Votre rapporteur pense que le développement de ces écotechnologies aura un rôle économique majeur dans les prochaines années. Il recommande qu'elles fassent l'objet d'un programme national de recherche technologique prioritaire, que l'innovation et le transfert dans les « biotechnologies blanches » soient particulièrement soutenus et que la France agisse pour que l'Union Européenne en fasse un programme phare du 7^ème PCRDT.

e) La sécurité

Il peut sembler a priori surprenant de considérer que les biotechnologies puissent constituer l'outil d'une meilleure sécurité, alors que sont abondamment soulignées, comme nous le verrons ultérieurement, les menaces d'un usage incontrôlé des biotechnologies.

Pourtant, les biotechnologies offrent d'ores et déjà diverses solutions pour contrôler l'innocuité ou l'efficacité de produits déjà commercialisés ou destinés à l'être.

La mise au point de produits plus sûrs et plus efficaces a été précédemment évoquée, dans les domaines de l'alimentation, de la santé ou de l'environnement. Mais les biotechnologies sont aussi à la base de diverses activités de services, et non seulement d'activités productives. Plusieurs sociétés de biotechnologie ont été créées et se sont développées dans ce secteur. Leur expansion est intrinsèquement liée au degré d'exigence des réglementations visant à garantir la qualité des produits mis sur le marché.

Dans le domaine alimentaire par exemple, le principe de traçabilité des OGM conduit ainsi à mettre en place de nouveaux outils, dont certains sont issus des biotechnologies elles-mêmes.

Pour les médicaments, les biotechnologies permettent aussi de mieux apprécier leur efficacité.

En cela, les biotechnologies sont susceptibles de remettre en cause des situations acquises, ce qui explique, au moins en partie, les réticences exprimées à leur encontre.

Lors de la visite en Allemagne du Max-Delbrück-Centrum (MDC) de Berlin-Buch, le dirigeant d'une petite société de biotechnologie²³ a dénoncé les barrières empêchant le développement des tests génétiques destinés à évaluer les effets sur le métabolisme de la consommation de certains médicaments. Le processus d'homologation a été bloqué nous a-t-il indiqué. Il s'agissait en l'occurrence, de tester l'efficacité de médicaments commercialisés, en déterminant si le patient appartenait aux 20 à 25% des personnes pour lesquelles le médicament « ne marche pas », compte tenu de leurs caractéristiques métaboliques. Cet entrepreneur avait conclu son intervention en regrettant vivement que les tests génétiques restent finalement cantonnés à ce jour, principalement, à la poursuite des infractions criminelles et à la recherche de paternité !

Il convient aussi d'aborder dans le domaine de la sécurité, les craintes parfois émises à propos du « bioterrorisme »²⁴.

L'arme biologique fait déjà partie de l'arsenal des moyens susceptibles d'être utilisés par des terroristes, Dans ce cas, on craint la dissémination de bactéries ou de virus pathogènes comme la peste, la variole ou l'anthrax. Mais l'utilisation des biotechnologies pourrait permettre d'intégrer, par exemple, le gène d'une toxine dans un microorganisme utilisé dans l'agroalimentaire et d'ajouter ce microorganisme pathogène dans des processus de fabrication. Depuis le 11 septembre 2001, les gouvernements ont compris qu'ils peuvent être confrontés à de nouvelles formes de menaces terroristes.

L'utilisation de ces techniques se caractérise par la simplicité d'acquisition des savoir-faire et par leur faible coût. Tout étudiant en biologie moléculaire maîtrise au bout de quelques années d'université les techniques de transgénèse ou celles de la fermentation. La fabrication d'une bactérie produisant de la toxine botulinique est d'une grande simplicité, la multiplier également, même si les terroristes devront, pour en produire en quantité, disposer de gros fermenteurs.

Les biotechnologies pourraient donc aussi être détournées de leurs fins, au même titre que d'autres techniques, machines ou équipements utilisés pour répondre aux besoins civils des populations et qui peuvent être transformés en engins de mort.

Parce que les biotechnologies sont destinées à satisfaire des besoins fondamentaux, leur diffusion est inévitable et les transferts technologiques sont fortement revendiqués, ce qui rend difficiles le contrôle et les restrictions à la circulation des produits, des technologies et des connaissances.

A quelle échéance ce risque est-il susceptible de se produire, sachant que d'ores et déjà des agents biologiques non génétiquement modifiés ou des toxines constituent une menace avérée ?

A cette question sur les conséquences à moyen ou long terme des progrès des biotechnologies et du génie génétique, M. Pierre LANG, dans son rapport²⁵, apporte une réponse pondérée, en soulignant notamment que, si des inquiétudes légitimes existent, « il n'est pas certain que de tels organismes génétiquement modifiés ou hybrides survivent très longtemps une fois disséminés dans l'environnement ».

Si à l'avenir, le risque d'une manipulation génétique de microorganismes à des fins terroristes ou militaires ne peut être écarté, « seule une recherche développée dans les pays démocratiques permettra de conserver les capacités d'anticipation et de réaction adaptées face à des menaces précises », comme le suggérait le Professeur Didier RAOULT, dans son rapport²⁶.

Face au bioterrorisme, les biotechnologies modernes offrent en effet de multiples possibilités pour détecter la présence d'agents pathogènes, diagnostiquer une infection, voire, à terme, la traiter.

Le rapport du Professeur RAOULT a ainsi souligné le rôle de la génomique et de la protéomique, dans la lutte contre le bioterrorisme. La stratégie systématique de séquençage des microorganismes mise en place aux Etats-Unis a permis de séquencer un grand nombre de microbes pathogènes. La génomique peut ainsi répondre à l'objectif de diagnostic et la protéomique permet d'envisager la mise au point de techniques sérologiques basées sur des protéines isolées, immunogènes, reconnues et susceptibles d'être testées. Dans le domaine thérapeutique, le rapport prône l'utilisation de techniques de détection rapide de la susceptibilité aux antibiotiques et la détection des séquences nucléiques associées à la résistance, ainsi que la recherche et la production d'anticorps polyclonaux et monoclonaux protecteurs. Pour la prévention et la mise au point de vaccins, il souligne aussi l'intérêt de la protéomique, des modèles informatiques, de la biologie structurale, des modèles animaux et des techniques de production d'anticorps.

Mais, votre rapporteur ne partage pas l'optimisme de notre collègue Lang, car on sait aujourd'hui sélectionner des souches capables de résister à des contraintes climatiques et de se développer dans la nature. Quant au professeur Raoult, il indique la marche à suivre, mais si l'on en croit les propos recueillis au cours des auditions à ce sujet, il n'y aurait pas de programme spécifique de lutte contre le bioterrorisme en France. Pire, à l'inverse de la situation américaine, le ministère de la défense ne finance pas de programmes de recherche.

Il m'a également été rapporté que les laboratoires de l'armée ne se préoccupaient pas de la protection de la population civile, du ressort du ministère de l'intérieur, qui ne finance aucun programme de recherche. La liste des OGM dangereux détenus par l'armée n'a pas été communiquée aux autorités d'expertise compétentes et pourtant on sait qu'il existe chez la souris un virus proche de la vaccine mais qui ne se développe pas. Des scientifiques australiens viennent de montrer qu'en greffant le gène de l'interleukine, ce virus se révélait tueur. Tout cela ressemble à de l'impréparation. Votre rapporteur souhaite que, comme pour les activités de la DGSE, des parlementaires membres de l'OPECST et de la commission de la défense soient agréés à recevoir des informations « confidentiel-défense » et puissent contrôler notre système de riposte aux menaces de bioterrorisme.

Lors de la mission que nous avons effectuée au Japon, la question du bioterrorisme a été évoquée, compte tenu notamment des menaces représentées par la secte Aum qui a expérimenté divers agents biologiques. Là aussi, elle a été abordée sous l'angle des solutions que peuvent fournir les biotechnologies et de la nécessité d'intensifier les efforts de recherche dans ce domaine, pour détecter une possible contamination. A Tokyo, l'AIST (National Institute of Advanced Industrial Science and Technology) comporte un laboratoire qui travaille sur la vérotoxine E. Coli O-157, qui figure parmi les cinq virus identifiés par le centre de contrôle d'Atlanta, avec l'anthrax, la peste, la variole et Ebola. Les travaux visent à détecter rapidement et facilement les vérotoxines, en une heure. En principe, l'incubation dure 4 à 5 jours et si l'on inclut le temps des analyses, une période de 7 à 8 jours est actuellement nécessaire, ce qui est trop tardif, la mort pouvant survenir avant. Actuellement, il faut 3 à 4 jours pour détecter la vérotoxine et le nouveau produit, issu de biotechnologies, sur lequel portent les recherches, permettra une détection en soixante minutes. Votre rapporteur n'est pas convaincu que nous disposions de moyens de détection rapide de dissémination de microorganismes, ni que des programmes de recherche concernant ces thématiques aient été lancés. La meilleure lutte contre le bioterrorisme est pourtant la rapidité de la réponse.

Aux Etats-Unis, la lutte contre le bioterrorisme a représenté une enveloppe financière de 5 milliards de dollars entre 1998 et 2001 et 3,5 milliards de dollars en 2003. L'effort porte notamment sur la recherche et le développement, avec la mise en place du programme « Bioshield », dont les fonds - 6 milliards de dollars sur 10 ans, dont 1,3 milliard en 2003 - sont gérés par les NIH (National Institutes of Health).

2 - La diffusion des biotechnologies

Pour apprécier le degré de diffusion d'une technologie, il faut en règle générale disposer d'indicateurs crédibles permettant de mesurer la croissance qu'elle assure au secteur de production considéré, son intégration dans d'autres secteurs, utilisateurs de la nouvelle technologie, ainsi que les interactions qu'elle entretient avec d'autres technologies.

C'est notamment sur la base d'une telle démarche qu'a été reconnu le caractère stratégique des technologies de l'information et de la communication. C'est aussi parce qu'une telle démarche s'est révélée difficile à appliquer aux biotechnologies, que leur caractère stratégique est parfois mis en doute²⁷.

Comme le souligne le troisième rapport de la Commission européenne sur les indicateurs de la science et de la technologie, il est fort regrettable que les biotechnologies ne soient pas prises en compte comme un secteur à part entière, mais seulement examinées en fonction des différents domaines d'application²⁸.

Cette approche sectorielle, largement incontournable, s'explique essentiellement par la structure des firmes industrielles, comme nous le verrons ultérieurement.

Quoi qu'il en soit, l'exploitation des indicateurs disponibles conduit à étudier principalement la diffusion des biotechnologies « médicales »²⁹, en abordant ensuite la question des brevets en biotechnologie et des publications en sciences de la vie.

Il convient néanmoins préalablement de présenter les caractéristiques des biotechnologies, qui démontrent qu'elles sont appelées à irriguer, de façon diversifiée, de larges domaines de l'économie et de la société.

a) La « pluridisciplinarité » et la dynamique des biotechnologies

Les biotechnologies présentent plusieurs caractéristiques essentielles qu'il convient de recenser.

En premier lieu, il s'agit de technologies fondées sur la science. Leur essor est intrinsèquement lié au progrès des connaissances dans le domaine des sciences de la vie.

Ce point a été constamment souligné au cours des auditions et il est frappant de remarquer que la plupart des rapports consacrés aux biotechnologies contiennent une liste plus ou moins exhaustive des découvertes scientifiques, généralement couronnées par l'attribution du Prix Nobel, qui se sont succédé tout au long du développement des biotechnologies dites modernes.

L'approfondissement des connaissances, mais aussi les évolutions des méthodes de recherche s'appuyant sur les nouvelles connaissances acquises, ont amené des changements profonds, tant au sein des organismes publics de recherche, que dans les firmes industrielles. Celles-ci ont ainsi dû intégrer de nouvelles compétences, soit en procédant à des fusions, soit en multipliant les accords avec des organismes externes, tels que les laboratoires publics de recherche, spécifiques ou universitaires, et les sociétés spécialisées de biotechnologie nouvellement créées, souvent d'ailleurs par des chercheurs.

Et si, à un moment du développement des biotechnologies, certains ont pu croire que ce transfert de connaissances ne marquerait qu'une étape de ce développement, il semble aujourd'hui que le secteur économique des biotechnologies ne pourra pas à moyen, voire à long terme, s'affranchir de la recherche fondamentale et, plus généralement de la recherche publique.

Une autre caractéristique réside dans la variété des procédés mis en œuvre et des produits, enrichie par les changements réguliers et progressifs marquant le développement des biotechnologies. A tel point que toute étude se voulant la plus complète possible déroute plus le lecteur non averti qu'elle ne l'informe, et que l'objectif d'exhaustivité s'avère lui-même inaccessible. En outre, cette variété n'est pas forcément perceptible par le consommateur ou par le citoyen ; les produits et les services issus des biotechnologies qu'ils utilisent ne peuvent pas être identifiés par eux ; leur diffusion n'est donc pas évidente.

Les biotechnologies ont par ailleurs une dimension pluridisciplinaire, qui a été abondamment soulignée lors des auditions. Un ensemble de disciplines scientifiques et de technologies sont impliquées et se nourrissent mutuellement. Le troisième rapport sur la Science et la Technologie émanant de la Commission européenne insiste ainsi sur les relations qu'entretiennent notamment les technologies de l'information et de la communication, avec en particulier la bioinformatique, les nanotechnologies et les biotechnologies. Pour la recherche pharmaceutique, les plates-formes reposent maintenant sur la génomique, la bioinformatique, la chimie combinatoire, la pharmacogénomique et la protéomique a fait son entrée. Tout le champ du vivant, hommes, animaux, plantes, micro-organismes, est couvert, ainsi que leurs interactions.

Cette pluridisciplinarité soulève d'ailleurs des problèmes d'organisation, pour mieux coordonner les travaux des uns et des autres, et aussi d'adaptation des emplois scientifiques de haut niveau.

Un rapport britannique récent³⁰, souligne ainsi que la réussite des biosciences requiert des biologistes qualifiés en sciences de l'ingénieur pour innover dans le domaine des bioprocédés, des physiciens avec une expérience en recherche en biologie, pour maîtriser l'ingénierie tissulaire, et des informaticiens titulaires d'un doctorat en biologie moléculaire, pour développer la bioinformatique.

Enfin, l'application des biotechnologies est nécessairement transversale et multisectorielle. Si l'on peut identifier certains secteurs actuellement privilégiés, le degré de diffusion des biotechnologies est difficile à apprécier ; les frontières de la chimie, de la pharmacie et de l'industrie alimentaire sont en effet poreuses.

A titre d'exemple, la biotechnologie végétale moderne est appelée à s'appliquer non seulement dans le domaine agricole et alimentaire - pour différentes applications d'ailleurs, telles que les applications agronomiques, pour améliorer la capacité des plantes à subir des conditions de stress environnemental, celles liées à la qualité des aliments et à la santé publique, avec de nouvelles fonctionnalités comme la production de vitamines ou la concentration plus élevée d'amino-acides essentiels, ou encore celles afférentes à l'alimentation animale pour augmenter les propriétés nutritionnelles des aliments - mais aussi dans le domaine médical, avec la mise au point de vaccins oraux par exemple, et dans les autres domaines industriels, pour la production de textiles, de carburants ou de plastiques biodégradables notamment.

Ces différents caractères n'expriment-ils pas finalement une même réalité : celle d'une profonde unité, au-delà des exigences propres à chaque spécialité scientifique et à chaque domaine d'application ? « La base génétique commune de tous les systèmes vivants signifie que les progrès accomplis dans le domaine de la connaissance des phénomènes transcendent les frontières institutionnelles traditionnelles, qu'il s'agisse des fonctions administratives, des clivages sectoriels industriels ou des disciplines scientifiques » notait Monsieur William Looney, expert industriel en 1996³¹, alors même que, dans le domaine industriel, on a plutôt assisté à un éclatement des sociétés qui se sont spécialisées en fonction des secteurs d'application.

b) La diffusion des biotechnologies dans le secteur de la pharmacie

Bien que le secteur de la santé soit celui pour lequel l'investissement public en faveur des biotechnologies a été le plus massif, les indicateurs disponibles sur la diffusion des biotechnologies restent incomplets.

Un indicateur intéressant est constitué par les ventes de produits de santé, mais les données, issues des sociétés industrielles, ne sont pas exhaustives. Grâce aux procédures de notification des essais cliniques et d'autorisation de mise sur le marché, on dispose d'indicateurs assez fiables sur le nombre de tests diagnostics ou de médicaments dans le « pipeline » ou autorisés.

Au cours des auditions, le principe d'une application généralisée des biotechnologies dans le processus de recherche et développement des nouveaux médicaments s'est nettement dégagé, tant en France qu'à l'étranger. On peut ainsi considérer que l'utilisation de divers procédés de nature biotechnologique est désormais « routinière », c'est-à-dire qu'elle a acquis un caractère systématique.

Si cette évolution est bien sûr perceptible au vu du développement des sociétés dédiées aux biotechnologies dans le domaine médical, comme nous l'examinerons ultérieurement, elle est également vraie pour les grands groupes pharmaceutiques, pour lesquels les biotechnologies ne constituent qu'un élément de leur stratégie industrielle.

Ainsi, lors des auditions, il a été observé qu'on pouvait estimer que l'intégralité des nouveaux produits pharmaceutiques était issue des biotechnologies si l'on prenait en compte l'utilisation d'un procédé biotechnologique, même à la phase de validation. Selon Les Entreprises du médicament (LEEM), tous les centres de recherche utilisent désormais les techniques génomiques, et aucun d'eux ne fait plus exclusivement de la chimie.

Cela ne signifie pas néanmoins que les biotechnologies peuvent se passer de la chimie. M. MAFFRAND, Directeur de la Recherche Amont du groupe SANOFI-SYNTHELABO a ainsi souligné qu'un nouveau domaine, la chemicals genetics, a pour ambition, pour chaque protéine, d'identifier une petite molécule qui va se fixer et modifier la fonction de la protéine, ce qui permettra de valider les cibles.

Selon les informations recueillies par votre Rapporteur, le processus de validation des cibles se décompose en plusieurs étapes : la sélection, le développement de tests, au cours duquel on procède au criblage (screening) de molécules sur la cible sélectionnée, puis le criblage tous azimuts (screening output) pour étudier les autres capacités et enfin, l'optimisation au terme de laquelle sont identifiés les « candidats » au développement, pour la fabrication de médicaments à partir de la transformation des molécules.

La cible est en général une protéine, mais de l'ADN, voire un ARN messager, peut constituer une cible. Il s'agit de rechercher de petites molécules susceptibles de perturber la cible pour corriger les dysfonctionnements de celle-ci qui sont à l'origine d'une pathologie. Pour cela, la recherche pharmaceutique s'appuie sur la génomique et la génétique, voire aujourd'hui sur la protéomique, plusieurs protéines pouvant être codées par un même gène.

30 à 35 000 gènes ont été dénombrés, ce chiffre étant encore lui-même discuté. Un gène, représentant une sous unité protéique, peut participer à l'assemblage de plusieurs protéines différentes sachant que des modifications postérieures à la transcription peuvent induire la synthèse de protéines différentes. On estime qu'il y a entre 200 000 et 300 000 protéines dans l'organisme humain. On est loin du premier postulat de la biologie moléculaire qui affirmait : un gène code pour une protéine. On est loin de l'optimisme de ceux qui pensaient que le décryptage du génome humain allait permettre de soigner toutes les maladies d'origine génétique. Car, dans un certain nombre de cas, la maladie peut dépendre non pas d'une seule protéine, mais de plusieurs d'entre elles. Les médicaments existants reconnaissent 500 gènes (ou plutôt les protéines codées par ces gènes). Actuellement, on estime que 3000 gènes, soit près de 10% de l'ensemble des gènes, pourraient constituer des cibles médicamenteuses. Il s'agit donc de trouver les 2 500 gènes et les protéines correspondantes ! Ce travail n'est pas facile en raison de la complexité fonctionnelle des protéines. Il faut découvrir pourquoi un dysfonctionnement crée la maladie et quels sont les paramètres qui interviennent.

Les chercheurs disposent désormais de plusieurs outils issus des biotechnologies. Ainsi, la bioinformatique permet de réaliser l'opération de sélection. Lors du développement des tests, les outils de la biotechnologie sont également nécessaires et des « montages cellulaires » sont réalisés. Pour l'optimisation, la biotechnologie est aussi « un peu » utilisée, et en développement, la toxicogénomique relève également de la biotechnologie ; l'attrition due à la toxicité est étudiée sur l'animal mais on disposera de tests cellulaires prédictifs humains.

En étude clinique, un débat est actuellement en cours sur le rôle de la pharmacogénomique et du génotypage des patients, afin de corréler le bénéfice et le risque au génotype du patient. Partant du constat que « les patients ne sont pas tous égaux devant les médicaments », certains estiment qu'il faut sélectionner les patients qui ont le plus intérêt à prendre un médicament donné en phase III, par une sorte de « tri génétique ». Cette voie est empruntée actuellement en cancérologie.

S'agissant de la fabrication de nouveaux produits, la tendance est clairement favorable aux biotechnologies. Au schéma classique de développement pharmaceutique, basé uniquement sur les molécules chimiques, se substitue, dans certaines pathologies, le développement de molécules biologiques, de protéines et d'anticorps.

Cette évolution s'inscrit dans le contexte général, social et économique, marqué par trois paramètres principaux : le vieillissement de la population, la persistance de besoins médicaux essentiels non satisfaits et le « déficit » d'innovation auquel l'industrie pharmaceutique est confrontée depuis quelques années.

Globalement, les efforts de recherche sont ciblés sur certains types de maladies, comme les troubles du système nerveux, les diabètes, les maladies des os, les cancers et les maladies orphelines.

Ces trois paramètres nous ramènent à des arbitrages budgétaires. Comment les systèmes de protection sociale pourront-ils à la fois satisfaire les besoins nouveaux et prendre en charge les frais engendrés par les soins ? Après le cancer, et le traitement du SIDA, les Français (31 %, avec un chiffre de 49 % pour les plus de 65 ans) sont persuadés que c'est dans le domaine du traitement contre la maladie d'Alzheimer qu'il y a eu récemment des découvertes majeures.

Les nouveaux besoins médicaux sont principalement la lutte contre le SIDA et le cancer, contre les maladies neurodégénératives, contre les maladies génétiques ou les pathologies cardiovasculaires... Pour mieux soigner ces maladies, les Français comptent sur la recherche, mais comme nous allons le montrer, les crédits de recherche stagnent. Certains responsables des autorisations de mise sur le marché, pensent qu'il ne sera pas possible de financer, par la sécurité sociale, des soins chers permettant de soigner toutes les maladies graves, non traitées aujourd'hui. Il faudra donc prendre des décisions politiques.

Actuellement, les produits issus des biotechnologies et mis sur le marché sont majoritairement, si l'on se réfère aux chiffres d'affaires, les érythropoïétines, indiquées dans les anémies associées à l'insuffisance rénale chronique et à la chimiothérapie, les insulines, indiquées dans le traitement du diabète et les interférons alpha, bêta et gamma, indiqués notamment pour les leucémies, l'hépatite B et la sclérose en plaques.

La place exacte des produits biopharmaceutiques reste cependant difficile à apprécier, les résultats pouvant varier selon que l'on retient le chiffre d'affaires généré par les médicaments, le nombre de ceux-ci mis sur le marché ou de ceux en phase de développement relativement avancée.

Si on se limite aux produits soumis à la procédure européenne centralisée de mise sur le marché (après recombinaison d'ADN)³², 70 molécules ont été autorisées, soit un nombre équivalent à celui des molécules du même type mises sur le marché aux Etats-Unis, sachant par ailleurs que 15 000 AMM ont été accordées en France, tous médicaments confondus, qu'elles couvrent environ 7 000 principes actifs, dont près de 3 500 « efficaces » ou très utilisés. Selon les informations recueillies, ces 70 molécules représentent 10 % du chiffre d'affaires généré par la vente des médicaments.

Depuis 1996, l'Agence européenne d'évaluation des médicaments, a autorisé une soixantaine de produits vétérinaires et près de 230 produits à usage humain, étant précisé qu'un même principe peut exister sous plusieurs formes d'AMM. Pour les produits à usage humain, 65 demandes ont émané des Etats-Unis, 31 de la Suisse, 29 du Royaume-Uni, 25 de l'Allemagne, 18 de la France, 14 du Danemark, 6 du Japon et 6 de la Suède.

En 2002, les produits biopharmaceutiques représentaient, selon le rapport britannique « Bioscience 2015 », 8% des ventes du marché pharmaceutique mondial, avec un taux de croissance important de 15% de 1997 à 2001. Ce taux correspond à certaines données transmises lors des auditions, selon lesquelles, sur un marché mondial de médicaments estimé à 430 milliards de dollars en 2002, le marché des biomolécules représentait alors 32,6 milliards de dollars, contre 19,3 milliards en 1999 et représenterait entre 50 à 60 milliards en 2003³³. En 1998, avec 7 milliards de dollars, les premiers produits issus des biotechnologies ne représentaient que 2% du marché pharmaceutique mondial³⁴.

Selon Noëlle Lenoir³⁵, s'appuyant sur des travaux de la commission européenne, le marché européen des biotechnologies pourrait représenter 100 milliards de dollars fin 2005. Votre rapporteur, s'appuyant sur les augmentations des taux de croissance du secteur biopharmacologique, pense que le chiffre d'affaires européen des biotechnologies pourrait atteindre 200 milliards d'euros en 2010, pour la plus grande partie, dans le secteur des produits pharmaceutiques et pour le reste, dans les technologies énergétiques, environnementales, et pour une plus faible part, dans l'agriculture et dans l'agroalimentaire.

Si l'on prend en compte le nombre de nouvelles molécules mises sur le marché, qui plafonne aujourd'hui à une trentaine par an, contre 50 précédemment, cette part serait de 20 % à 30 % aujourd'hui pour les molécules nouvelles.

En tout cas, la dynamique du secteur est réelle. Fin 2002, le marché mondial comptait ainsi 120 produits issus des bioetechnologies, contre une soixantaine en 1995, soit un doublement en sept années.

La France est mal partie dans le domaine de l'innovation pharmaceutique.

Ces derniers chiffres ont été donnés par Eurostaf³⁶ ; selon la même source, environ 300 biomolécules font l'objet d'essais cliniques en phase III, dont 80% sont développés par des laboratoires américains aux Etats-Unis, essentiellement dans des domaines thérapeutiques tels que le cancer, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, l'obésité ou la sclérose en plaques, ce qui conduisait les auteurs de l'étude à conclure que d'ici 2008, une quinzaine de produits issus des biotechnologies seront vraisemblablement lancés chaque année et que le marché des biotechnologies humaines devrait représenter alors 20 % du marché pharmaceutique mondial. Depuis le début de l'année 2004, plus de la moitié des nouveaux produits biopharmaceutiques agréés par le FDA sont des produits issus des biotechnologies.

La même étude indique que plus de 600 produits en phases avancées (II et III) en 2002-2003 sont développés aux Etats-Unis, contre environ 160 pour l'Europe, dont 49% sont développés au Royaume-Uni et 14% environ en Suisse.

Pipelines de produits en phases avancées de développement en 2002-2003

Pays	Phase II	Phase III	Total
Etats-Unis	~350	>250	>600
Europe dont Royaume-Uni dont Suisse	~110 56 11	~50 23 11	~160 79 22
Total	~ 460	~300	~760

Source : Les Echos Etudes d'après Ernst § Young et BioCentury

in « Le Secteur des biotechnologies humaines »

Ces données ont été confirmées lors des auditions : 53 produits sont actuellement recensés en phase III, dont 23 pour le Royaume-Uni, 11 pour la Suisse et un seul pour la France.

Selon l'étude précitée, qui s'est appuyée sur les données produites par PhRMA³⁷, aux Etats-Unis, l'oncologie représente le premier domaine de R&D dans le secteur des biotechnologies, 42 % des molécules en développement étant destinées à cette indication et 11% desdites molécules sont ciblées sur les maladies infectieuses.

Pour M. Philip WRIGHT, de l'ABPI (the Association of the British Pharmaceutical Industry), la part de marché des produits des biotechnologies s'établira à 25 % dans 10 ans en prenant en compte les ventes des médicaments sur ordonnance, c'est-à-dire les médicaments brevetés ainsi que les génériques. Mais il y aura des variations importantes selon les domaines thérapeutiques.

Votre rapporteur pense que si la situation n'est pas désespérée, il est urgent de fortifier l'industrie pharmaceutique, tant au niveau national qu'européen, en soutenant la recherche publique, mais aussi les partenariats publics privés, en favorisant l'innovation, en valorisant les relations entre jeunes pousses des biotechnologies et groupes pharmaceutiques, en améliorant l'environnement réglementaire et fiscal.

c) La diffusion des connaissances, « le paradoxe européen »

La diffusion des connaissances constitue un élément fondamental du dynamisme d'une discipline scientifique ou d'un secteur technologique.

Cette diffusion des connaissances est généralement appréciée sur la base de deux indicateurs principaux : les publications scientifiques et les brevets déposés.

Or, dans les domaines des sciences de la vie et des biotechnologies, l'examen de ces deux types d'indicateurs révèle la position encore paradoxale de l'Europe. Son excellence scientifique ne se trouve pas concrétisée en matière d'innovations, en dépit des progrès enregistrés.

S'agissant des publications scientifiques consacrées à la biotechnologie, les données contenues dans le dernier rapport de la Commission européenne sur les indicateurs de la Science et de la Technologie traduisent le dynamisme et la place prépondérante de l'Europe.

Au cours des quinze dernières années, la biotechnologie a constitué un domaine intensément étudié⁴⁶. De 1994 à 1999, quelque 700 000 publications ont été produites par les chercheurs des Etats-Unis et de l'Union européenne (des 15). Alors que 345 206 publications ont émané des Etats-Unis, 348 935 ont été réalisées par les quinze pays de l'Union européenne et 18 128 par la Suisse.

Au sein de l'Union européenne, le Royaume-Uni, l'Allemagne et la France se distinguent des autres pays, avec respectivement 76 830, 71 007 et 58 490 publications, suivis ensuite par l'Italie (34 021), la Hollande (23 697) et l'Espagne (20 677).

Les sciences de la vie, regroupant selon les indicateurs retenus, la médecine clinique, les sciences fondamentales du vivant, la biomédecine et la biologie, constituent la discipline la plus représentée, devant la physique, la chimie et les sciences de la matière qui contribuent également à l'essor des connaissances en biotechnologie.

Des évolutions analogues sont constatées d'ailleurs dans l'ensemble des disciplines relevant des sciences de la vie. Le nombre de publications consacrées à ce domaine aux Etats-Unis et en Europe (plus 1 100 000, de 1995 à 1999) reflète le dynamisme de la recherche dans ce domaine, avec une prédominance européenne (616 212 publications, contre 529 608 pour les Etats-Unis et 125 448 pour le Japon) et, au sein de l'Union européenne, les meilleurs rangs sont tenus par le Royaume-Uni (152 332), l'Allemagne (114 395) et la France (89 376), suivis par l'Italie (62 831) et la Hollande (42 409).

L'examen des « taux d'impact » des publications scientifiques en sciences de la vie (citation des articles produits) donne cependant des résultats moins encourageants. Les publications émanant des Etats-Unis sont les plus citées (1,35) et les publications britanniques se situent au deuxième rang (1,15), l'Allemagne occupant le septième rang, la France le dixième, avec un taux (0,89) inférieur à celui de la moyenne européenne (0,90), et le Japon, le treizième rang.

Néanmoins, sur la base d'un nouvel indicateur sur les citations scientifiques dans les brevets (NPRs - Non patent references), on peut observer que la position de l'Europe reste solide et même s'améliore. Les statistiques produites par l'USPTO, l'organisme des brevets des Etats-Unis, montrent ainsi qu'au cours de la période 1987-1995, le taux pour l'Union européenne (3,38) est proche de celui des Etats-Unis (4,02) et supérieur au Japon (2,76), avec une croissance forte (+ 15,5%), plus importante que celles enregistrées par le Japon (10,3) et les Etats-Unis (3,7). A cet égard, la France conserve une bonne position, tant en ce qui concerne le taux de citation (3,17) que le taux de progression (+ 17,5%), proche du Royaume-Uni.

Ces derniers chiffres mettent en évidence l'importance de la science européenne dans le développement des brevets déposés aux Etats-Unis. Une étude réalisée par la Direction de la recherche de la Commission européenne a montré que l'Europe jouissait d'une relative indépendance scientifique. Tous domaines confondus, les citations des inventeurs européens se réfèrent à des recherches européennes en majorité (59%) ; ce taux est de 48% pour les Etats-Unis (inventeurs des Etats-Unis se référant à des recherches réalisées aux Etats-Unis) et de 22% pour le Japon (inventeurs japonais se référant à des recherches effectuées au Japon). En revanche 39% des citations des inventeurs des Etats-Unis et 38% des citations des inventeurs japonais font référence à des travaux de recherche européens. Il ne faudrait pas compromettre cette indépendance européenne en délaissant des secteurs scientifiques aussi essentiels et porteurs d'innovations que ceux couverts par les sciences de la vie et les biotechnologies.

Le nombre de brevets en biotechnologies déposés ou accordés depuis une quinzaine d'années traduit également une forte dynamique. De 1987 à 1995, 25 736 brevets de ce type ont été enregistrés par l'USPTO et de 1987 à 1997, 16 246 brevets ont été déposés à l'Office européen des brevets (EPO).

Dans le domaine de la pharmacie, cette diffusion est particulièrement intense. Les biotechnologies représentaient au niveau mondial 40% des brevets pharmaceutiques au cours de la période 1996-1998, contre 34% en 1993-1995 et 32% en 1990-1992. De ce point de vue, la progression la plus forte revient aux Etats-Unis (respectivement 46, 40 et 39%), mais la position du Royaume-Uni est fort proche (respectivement 41, 31 et 27%, avec un taux de croissance important de 22,8%) et celles de la France et de l'Allemagne sont très satisfaisantes et se sont améliorées⁴⁷. Pour le Japon, la part des biotechnologies a augmenté (25% en 90-92, 24% en 93-95 et 30% en 96-98), mais la progression a été moindre.

Le retard par rapport aux Etats-Unis s'est ainsi réduit, ce rattrapage ayant été plus important pour le Royaume-Uni que pour la France.

L'examen du nombre de brevets de biotechnologie enregistrés par l'USPTO de 1987 à 1995 révèle plusieurs évolutions. La prédominance des pays nord-américains est nette (16 656 brevets et un taux de croissance de 24,4%). Les pays de l'Union européenne des quinze, avec 5 052 brevets, restent très en deçà, mais les taux de croissance sont élevés quoique disparates (38,7% pour la Belgique, 29,5% pour le Danemark, 26,4% pour la Hollande, 21,2 % pour l'Italie, 25,5% pour l'Autriche, 24,5% pour la France, 19,9% pour l'Allemagne et 18,7% pour le Royaume-Uni). Au sein de l'Union européenne, le Royaume-Uni (avec 1 031 brevet), l'Allemagne (avec 1 351 brevets) et la France (avec 826 brevets) se détachent nettement. Les pays développés d'Asie, incluant le Japon, la Corée, Singapour et Taïwan, avec 3 366 brevets, ont connu un taux de croissance moyen de 11,5%, équivalent au taux moyen de l'Union européenne. La Chine et Hong-Kong ont enregistré ensemble la croissance la plus forte (78,3%), mais le nombre de brevets est limité à une trentaine au cours de la période étudiée. Les autres pays européens témoignent aussi d'un dynamisme certain, en particulier l'Islande, la Norvège, la Suisse et le Lichtenstein (486 brevets et un taux de croissance de 19,4%).

Les mêmes tendances peuvent être observées pour les brevets déposés à l'Office européen. Les Etats-Unis dominent (8 468 brevets de 1987 à 1997, dont 1 519 pour cette dernière année), suivis par l'Europe (5 742 brevets sur la période et 1 014 en 1997), puis le Japon (2 036 brevets, dont 251 en 1997). La place de la Chine reste minime (0,5% des brevets en 1999), mais de 1992 à 1999, elle a enregistré un taux de croissance de 950%.

Des conclusions similaires à celles exposées par la Commission européenne émanent de l'OCDE⁴⁸ :

_ Augmentation substantielle du nombre des brevets USPTO et EPO en biotechnologie, comme de l'ensemble des brevets. Pour l'USPTO, entre 1990 et 2000, le nombre de brevets en biotechnologie a augmenté de 15% (contre 5% pour l'ensemble des brevets) et pour l'EPO, les demandes de brevets en biotechnologie ont augmenté entre 1990 et 1997 de 10,5% (contre 5% pour l'ensemble des brevets).

_ Tant pour l'USPTO (brevets en biotechnologie accordés en 1990 et 2000) que pour l'EPO (brevets en biotehnologie demandés en 1990 et 1997), les six pays ou groupes de pays en tête (pour le nombre de brevets obtenus ou demandés) sont les mêmes (OCDE, Etats-Unis, Union européenne, Japon, Allemagne, Royaume-Uni), les différences n'apparaissent qu'au septième rang (Canada pour l'USPTO, France pour l'EPO).

_ Les parts nationales ont évolué comme suit :

- USPTO 1990/2000 : fortes variations pour les Etats-Unis (+9 points) et le Japon (-11 points) ; faibles variations pour les autres pays (Canada : +1,7 point ; Danemark : +1,1 point, Allemagne : -1,2%),

- EPO 1990/1997 : forte variation pour le Japon seulement
(- 6 points). Le Canada enregistre la plus forte augmentation (+2,5 points), suivi par le Royaume-Uni (+2,1 points),

- Dans les deux cas la part de l'OCDE est restée stable (moins d'un point de variation).

_ S'agissant des taux de croissance :

- USPTO - les taux sont positifs pour tous les pays et la France, proche de la Suisse, a le taux médian (environ 15%) ; la Corée enregistre le taux annuel le plus élevé (40%) mais sa part reste très modeste (0,7% en 1990 ; 5% en 2000),

- EPO - les taux sont positifs pour la majorité des pays ; le Canada a le taux de croissance le plus fort (40%), suivi par la Corée ; le taux pour la France atteint 10%.

Les études statistiques présentées par l'Office japonais des brevets et établies à partir de l'examen, en 2002, des demandes de brevets permettent de confirmer ces tendances.

Les données concernent le nombre de dépôts dans le domaine des biotechnologies⁴⁹, selon la nationalité⁵⁰ des déposants, auprès du JPO, de l'USPTO et de l'EPO, sur la période 1991/2000.

S'agissant, du JPO, le graphique révèle une croissance régulière, toutes nationalités confondues, de 1991 à 1998, avec une rupture à partir de 1999, liée en partie au processus d'introduction des données relatives aux dépôts étrangers.

Sur la période 1991-2000, les dépôts japonais représentent 48% des dépôts, les dépôts « américains » 32%, européens 19%, chinois 0,2% et autres 1%, alors que toutes technologies confondues, la part japonaise s'établit à 90%.

L'examen des années 1991 et 1997 montre que l'augmentation du nombre des demandes résulte de la croissance des demandes étrangères, le nombre des demandes japonaises restant stables, voire diminuant au cours de la période étudiée⁵¹.

Pour ce qui concerne l'USPTO, toutes nationalités confondues,l'augmentation est rapide de 1991 à 1997, une baisse intervenant en 1998, qui se poursuit en 1999, l'année 2000 étant marquée par une bonne reprise.

Sur la période 1991-2000, les dépôts japonais représentent 9% des dépôts, les dépôts « américains » 72%, européens 18%, chinois 0,2% et autres 1%, alors que toutes technologies confondues, la part américaine s'établit à 56%.

L'examen des années 1991 et 1997 montre que l'augmentation du nombre des demandes résulte de la croissance des demandes américaines⁵².

S'agissant, de l'EPO, le graphique révèle une croissance régulière et soutenue, toutes nationalités confondues, de 1991 à 1999, avec une nette rupture en 2000.

Sur la période 1991-2000, les dépôts japonais représentent 10% des dépôts, les dépôts « américains » 49%, européens 39%, chinois 0,2% et autres 2%, alors que toutes technologies confondues, la part européenne s'établit à 50%.

L'examen des années 1991 et 1997 montre que l'augmentation du nombre des demandes résulte essentiellement de la croissance des demandes européennes et américaines⁵³.

Depuis deux ans, l'USPTO a néanmoins constaté une diminution de l'ordre de 10 à 20 % des demandes de brevets dans le domaine des biotechnologies, selon les informations données lors de la mission effectuée aux Etats-Unis.

B - Les biotechnologies émergent dans un contexte contraignant

De lourdes contraintes, économiques et juridiques, pèsent sur le développement des biotechnologies.

Cette double pression s'explique par le fait que les produits qui en sont issus ne sont pas à proprement parler nouveaux, pour la plupart. Il s'agit de produits présentant des caractères différents par rapport aux produits déjà existants. C'est pourquoi, ils doivent trouver leur place dans des secteurs, comme l'alimentation ou la santé, où des agents économiques sont déjà présents et entendent conserver ou renforcer leurs positions, sur la base de stratégies qui leur sont propres, soit en intégrant cette nouvelle technologie, soit en la rejetant. Où aussi, diverses réglementations ont été depuis de nombreuses années mises en place et donc, où l'habitude, pour les Etats, d'intervenir est déjà prise, selon des principes pré-établis.

Mais elle s'explique aussi par l'état actuel du contexte dans lequel elles émergent. La concurrence sur les marchés s'est exacerbée et s'exerce à l'échelle mondiale. De nouveaux concepts, tels que l'éthique ou le principe de précaution, se sont imposés, en réponse aux légitimes préoccupations des populations qui n'entendent pas que l'on fasse n'importe quoi, à n'importe quel prix.

Au cours des différentes auditions organisées en France et à l'étranger, ces contraintes économiques d'une part, juridiques d'autre part, ont été constamment évoquées.

Sur le plan économique, les interrogations ont porté essentiellement sur le poids économique à court ou moyen terme des biotechnologies, mais aussi sur les conséquences pour les entreprises des secteurs concernés de la non prise en compte de cette nouvelle technologie.

Sur le plan juridique, les principales interrogations résidaient dans l'appréciation des effets des réglementations sur les activités de recherche et sur leurs incidences économiques.

Il convient donc d'étudier ce double contexte.

Mais il faut aussi souligner que les biotechnologies présentent, de ce point de vue, une grande spécificité par rapport aux technologies de l'information et de la communication. En effet, aux particularités intrinsèques à ces deux catégories de technologies, s'ajoutent des différences tenant aux caractéristiques des contextes économiques et juridiques dans lesquels elles sont apparues. C'est pourquoi, les comparaisons faites entre ces deux types de technologies, conduisant généralement à mettre en doute le potentiel de développement des biotechnologies, se révèlent en fait incomplètes. Plus convaincantes, seraient les comparaisons prenant en compte les stades de développement de chacune d'elles, en retenant non pas les TIC dans leur globalité, mais une nouvelle technologie parmi celles-ci, qui doit s'insérer dans le tissu industriel actuel des TIC et se conformer aux règles désormais établies visant à en réguler l'usage. Une telle comparaison montrerait que des contraintes du même ordre agissent dans les deux domaines. Elle permettrait aussi d'identifier les contraintes propres qui pèsent sur les biotechnologies, susceptibles d'orienter, peut-être différemment d'ailleurs, les investisseurs privés d'une part, les pouvoirs publics d'autre part.

1- L'enjeu des biotechnologies dans la concurrence internationale

Lors des auditions organisées en France et à l'étranger, les préoccupations économiques ont été omniprésentes. Elles se sont révélées toutefois extrêmement diversifiées. Au-delà des différences d'approches, la question fondamentale reste la suivante : à quelles conditions les biotechnologies sont-elles susceptibles de renforcer la domination des quelques grosses entreprises sur les marchés internationaux ou, au contraire, vont-elles permettre d'y résister ?

Au cours de ce questionnement, plusieurs données ont été fournies, qui méritent d'être exposées. Elles portent sur les restructurations industrielles ayant déjà eu lieu, sur le potentiel économique des biotechnologies, sur les stratégies des grands groupes industriels intervenant dans les premiers domaines d'application des biotechnologies en matière de recherche, avec notamment la pratique des externalisations et des délocalisations, sur l'idée de souveraineté industrielle et/ou technologique et, enfin, sur le rôle des Etats face à ces évolutions.

a) Concentration et sectorisation industrielles : l'exemple des semences et de la pharmacie

C'est en examinant l'état des deux marchés sur lesquels les premiers produits issus des biotechnologies ont été intégrés, que l'on peut mesurer l'enjeu économique et industriel qu'elles représentent, avec notamment le risque d'une « microsoftisation » des biotechnologies, où un groupe domine le monde parce qu'il détient les brevets et les marchés.

Dans le domaine des semences, comme l'ont rappelé les responsables de LIMAGRAIN, lors d'une visite effectuée en Auvergne, depuis vingt ans on a assisté à une forte concentration, la taille critique doublant tous les dix ans. DUPONT-PIONEER domine le marché, devant SYNGENTA, MONSANTO et LIMAGRAIN, sachant que la taille de MONSANTO est le double de cette dernière.

Pour les biotechnologies végétales, MONSANTO bénéficie d'un quasi monopole actuellement, avec 90% des 67 millions d'hectares cultivés et ses concurrents rencontrent des difficultés, tels que BAYER, DOW et même DUPONT/PIONEER qui n'a pas d'expertise interne et rachète les technologies de MONSANTO.

La nouveauté est que les plus grandes sociétés mondiales sont à la fois des agrochimistes et des semenciers.

Le groupe français, à la différence de ses concurrents, ne dispose toutefois pas de pôle « chimie », alors que SYNGENTA constitue le premier groupe agrochimique mondial, avec un chiffre d'affaires supérieur à 6 milliards de dollars et un pôle « semences » très faible par rapport au reste. Le pôle « semences » de MONSANTO, qui se situe au troisième rang des firmes « agrochimie et semences », représente le tiers de son chiffre d'affaires, mais toute sa stratégie est basée sur un seul produit. DUPONT (4^ème rang), dont les parts respectives des semences et de l'agrochimie sont relativement équilibrées dans le chiffre d'affaires, n'a pas en fait de position forte dans ce dernier secteur, à la différence des semences de PIONEER. BASF (5^ème rang), dont le chiffre d'affaires généré par les semences reste dérisoire par rapport à celui issu de l'agrochimie, investit néanmoins tous les ans 70 millions d'euros dans les biotechnologies. BAYER CROP SCIENCE, qui occupe le deuxième rang, dont le pôle « semences » reste très réduit par rapport à l'agrochimie, cible pour l'instant ses biotechnologies sur le riz, le canola (colza) et le coton. Comparé à ses autres concurrents mondiaux intervenant dans le domaine de l'agrochimie et des semences, LIMAGRAIN se situe au septième rang, avec un chiffre d'affaires représentant le tiers du groupe qui le précède.

Dans ce contexte, le groupe français, dont la maison mère est une coopérative, qui emploie 5 000 salariés, dont 58% en France et 21% dans le reste de l'Union européenne et dont plus de 800 chercheurs, tient actuellement son rang, bien que dépourvu de pôle chimie, grâce aux semences et à la génétique, dans un environnement extrêmement concurrentiel.

L'innovation constitue pour lui un impératif, s'il veut conserver ses parts de marché. Les dépenses de recherche y ont atteint 72 millions d'euros en 2002/2003, soit environ 8 % du chiffre d'affaires, dont 17 % en biotechnologies.

Quatrième semencier mondial, il est leader européen en semences de blé et de maïs, et constitue un acteur important du marché nord-américain, avec la société AgReliant qui y détient 3,5% des parts de marché et qui est issu de la fusion des filiales américaines de LIMAGRAIN et du groupe allemand KWS, lequel est numéro un pour la betterave. En ce qui concerne les semences potagères et les produits du jardin, il est aussi leader mondial pour les semences destinées au grand public et se situe au deuxième rang mondial pour les semences utilisées par les professionnels, qui constituent, grâce à l'acquisition de la société VILMORIN en 1974, le seul segment du groupe coté en bourse.

Il détient actuellement 20% des parts de marché en Europe pour les semences et constitue, comme l'a souligné son Président, M. Pierre PAGESSE, un vecteur d'innovation essentiel dans le secteur du végétal en Europe, ce qui met en évidence les enjeux essentiels qu'il représente pour la compétitivité agricole et agroalimentaire européenne.

Il convient en effet de rappeler que le déficit de l'Europe en productions végétales représente l'équivalent de 12 millions d'hectares, en raison du déficit en protéines destinées à l'alimentation animale, soit 49 millions de tonnes importées.

Aux Etats-Unis, l'accès aux « gènes » de MONSANTO représente pour LIMAGRAIN une dépense en royalties de 16 millions de dollars par an, sur un chiffre d'affaires de 80 millions de dollars et une part de marché limitée à 3,5% ! Un tel chiffre permet de mesurer le risque d'une dépendance se concrétisant dans l'absorption d'une part importante de la valeur ajoutée d'une chaîne alimentaire représentant 15% du PIB !

Dans le domaine de la pharmacie, des évolutions analogues se sont dessinées.

A l'heure où des réflexions sont engagées en France sur l'équilibre des régimes d'assurance maladie (la sécurité sociale et les mutuelles financent 86% de la consommation de médicaments ; le médicament ne représente que 15% des biens et services de santé mais sa croissance est soutenue), il n'est pas inutile d'examiner les enjeux industriels de l'innovation dans ce domaine particulier.

A l'échelon mondial, l'industrie pharmaceutique a connu au cours de années 80 et 90, de nombreuses opérations d'acquisition et de fusion. Alors qu'en 1996, le premier groupe mondial représentait 4,4% de part du marché mondial, il en représentait quatre ans plus tard, 7%.

Selon M. Heinz BOLLER, Directeur de Novartis Suisse, l'explosion des coûts de recherche va aboutir à une concentration accrue, déjà largement amorcée. Les 10 plus grands laboratoires pharmaceutiques réalisaient déjà 50% du marché mondial⁵⁴ en 2002, contre 28% en 1982. Ce taux de 50% a été atteint grâce aux fusions ; si on le décompose, on s'aperçoit qu'il est obtenu à partir des 28% initiaux, auxquels on doit ajouter 17% au titre des fusions et seulement 5% résultant de la croissance interne des groupes initiaux. Cette concentration risque de s'exacerber.

En 2000, parmi les 50 premiers groupes pharmaceutiques mondiaux, 23 sont de nationalité américaine, 11 de nationalité japonaise, la France étant alors représentée par trois groupes seulement, le groupe franco-allemand AVENTIS, qui se situait au 6^ème rang, SANOFI-SYNTHELABO qui occupait le 17^ème rang et SERVIER à la trentième place.

Parallèlement, les dépenses de recherche-développement se sont fortement concentrées sur les grands groupes ; les dix premières sociétés pharmaceutiques participent à hauteur de 47% au montant total de R&D : 9 milliards d'euros sur 25 milliards en 1994 ; 16 milliards d'euros sur 34 milliards en 1998⁵⁵.

Depuis 1995, 57% des nouveaux médicaments vendus sont ainsi américains, seulement 25% européens⁵⁶ et depuis 1997, les dépenses de recherche-développement pharmaceutiques aux Etats-Unis dépassent celles constatées en Europe.

Alors que les efforts de recherche des industriels dans ce domaine en France (un peu moins de 2,5 milliards d'euros en 1998) sont inférieurs à ceux consentis par le Royaume-Uni (près de 3,7 milliards d'euros) et par l'Allemagne (environ 2,7 milliards d'euros), et que la place de la France a fortement régressé dans le total des médicaments découverts⁵⁷, l'industrie pharmaceutique française reste encore dynamique. Il convient donc de la soutenir.

Les trois premiers groupes français effectuaient ainsi 60% des dépenses de recherche en France et y affectaient 17% de leur chiffre d'affaires en 2000.

Avec 36 milliards d'euros de chiffre d'affaires, l'industrie pharmaceutique française a réalisé près du tiers du chiffre d'affaires de l'industrie des biens de consommation et elle reste un des rares secteurs industriels créateurs d'emplois (+ 1% par an en moyenne depuis 10 ans), avec une main d'œuvre qualifiée, jeune et bien rémunérée. En 2000, 101 000 personnes, soit 3,3% des effectifs de l'industrie manufacturière, travaillaient dans l'industrie pharmaceutique ; par ailleurs, 10 000 personnes travaillaient dans des établissements de recherche ou pour le développement.

La France est ainsi le premier producteur européen de médicaments. En 1999, 22% des médicaments commercialisés en Europe ont été produits en France, qui devance l'Allemagne, laquelle occupait le premier rang jusqu'en 1995, et le Royaume-Uni dont la position s'est très nettement améliorée.

L'excédent commercial, pour les médicaments dépasse, 3,5 milliards d'euros⁵⁸ et les exportations ont doublé depuis 1995, représentant désormais plus du quart du chiffre d'affaires, tandis que les importations augmentent de 20% par an depuis 1993.

b) Recherche et développement, la France est en train de décrocher

Le marché français des médicaments, qui se situe au second rang en Europe, mais ne représente que 6% du marché mondial, contre 40% pour les Etats-Unis, a par contre attiré les entreprises étrangères. Les filiales des groupes étrangers réalisent désormais 63% des ventes, mais seulement 31% de la recherche et du développement ; 28,5% de la production en France est assurée par AVENTIS et SANOFI-SYNTHELABO⁵⁹, soit moins que leur part dans la production, tandis que les groupes français effectuaient 43,5% de leur recherche à l'étranger, AVENTIS réalisant pour sa part 70% de ses dépenses de recherche aux Etats-Unis et en Allemagne.

L'annonce de la fermeture du site de Romainville d'AVENTIS illustre cette tendance à la délocalisation des centres de recherche européens vers les Etats-Unis. La fusion de SANOFI et d'AVENTIS, intervenue lors de la préparation du présent rapport, montre que les délocalisations et les fusions-acquisitions restent d'actualité.

Votre rapporteur se félicite toutefois de la création de cette nouvelle entité. SANOFI a toujours misé sur la recherche et on peut espérer que la stratégie de R&D du nouveau groupe SANOFI AVENTIS permettra à l'Europe de retrouver sa place dans la découverte de nouveaux médicaments à diffusion mondiale. Ce paysage industriel, dans lequel ont émergé, puis se sont développées les biotechnologies, a été marqué également par un mouvement de sectorisation qui se poursuit. Plusieurs intervenants français, au cours des auditions, ont ainsi évoqué avec regret le « démantèlement » de RHONE POULENC, en soulignant la nécessité de disposer d'industries solides pour faire face à la concurrence.

En France, comme à l'étranger, le concept du pôle industriel s'appuyant sur les sciences de la vie pour fabriquer de nouveaux produits, sur la base de plate- formes communes, notamment à la pharmacie et à l'agroalimentaire, s'est délité. AVENTIS, qui regroupait trois branches, chimique, agroalimentaire et pharmaceutique, sur la pression des marchés financiers, a cédé la branche « chimie » dont les marges étaient faibles et sa branche agroalimentaire alors qu'elle avait toujours été dotée d'une forte R&D.

Votre rapporteur pointe du doigt les erreurs répétées de RHONE POULENC puis d'AVENTIS depuis 20 ans. Elles sont restées relativement confidentielles mais elles ont abouti à ce qu'un groupe, à la pointe des biotechnologies dans les années 80/90, qui avait réalisé la première transgénèse sur le tabac en 1984 ait, pour des raisons purement boursières, dilapidé son potentiel et son savoir-faire en biotechnologie, vendu « par appartements » ses secteurs agroalimentaires à BAYER dont le poids est aujourd'hui extrêmement limité en France et la chimie à RHODIA. La fusion avec HOECHST a donné les résultats médiocres que l'on connaît. AVENTIS a, pour satisfaire à court terme ses actionnaires, arrêté les programmes, perdu des compétences. Comment ne pas s'inquiéter de la fermeture du grand centre de recherches de Romainville, ce qui a conduit la France à avoir perdu tout son savoir-faire sur les maladies infectieuses ? La fusion précédente entre HOECHST et ROUSSEL UCLAF avait fait disparaître d'autres compétences comme celles sur les immuno-stimulants. Il est quand même choquant que ces managements déplorables soient récompensés pour certains par des promotions. Sans ces fautes de gestion les successeurs de RHONE POULENC auraient certainement aujourd'hui des produits biotechnologiques classés dans les 10 « blockbusters » mondiaux cités dans le tableau qui suit.

La concurrence demeure très vive et l'innovation est devenue un facteur essentiel de survie.

Dans le domaine pharmaceutique, le poids des biotechnologies est actuellement limité mais il s'accroît beaucoup plus vite que celui du secteur de la chimie pharmaceutique. Sur un chiffre d'affaires mondial de l'ordre de 300 milliards de dollars, les ventes des dix premières classes de produits de biotechnologies en 2002 atteignaient près de 28 milliards⁶⁰, étant observé toutefois que sur une cinquantaine de « blockbusters »⁶¹ commercialisés par une vingtaine d'entreprises, six relevaient en 2002 des biotechnologies, que 27% des molécules en développement clinique dans le monde en sont issues⁶² et que plus de la moitié des molécules autorisées par la FDA aux Etats-Unis en 2004 en sont issues.

Le secteur des biotechnologies offre par ailleurs la particularité de réserver une place relativement importante aux sociétés dédiées à la mise au point de ces produits, par rapport aux grands laboratoires pharmaceutiques plus « généralistes ». Sur le marché américain, la part des produits biotechnologiques issus de la recherche des grands laboratoires, hors AMGEN et GENENTECH, est limitée à 10% seulement mais les accords de licence et de coproduction conclus ont permis à ces grands laboratoires d'en commercialiser le quart.

Certaines d'entre elles font déjà partie des plus grandes firmes pharmaceutiques (les « Big pharmas »), telles qu'AMGEN ou BIOGEN qui détiennent six des dix « blockbusters »⁶³ issues des biotechnologies, dépassant tous le milliard de dollars de vente.

Selon BIO qui représente les sociétés de biotechnologie aux Etats-Unis mais qui s'ouvre progressivement sur l'extérieur, 15 % des 200 premiers médicaments vendus dans le monde sont issus de la recherche biotechnologique. Les statistiques tenues par cette organisation semblent reposer davantage sur un critère organique (sociétés de biotechnologies, par opposition aux grands groupes pharmaceutiques) que fonctionnel (utilisation de procédés biotechnologiques). Elles révèlent le dynamisme du secteur, tant en ce qui concerne le nombre de produits mis sur le marché (10 en 1990, 20 en 1995, 92 en 2000, 197 en 2005, avec des coefficients multiplicateurs importants : 2 de 1990 à 1995, 4,6 de 1995 à 2000 et 2,1 de 2000 à 2005), que les produits en développement (respectivement, pour les mêmes années : 100, 240, 389 et 800, avec des coefficients multiplicateurs pour les mêmes tranches quinquennales de : 2,4 ; 1,45 et 2).

Les alliances⁶⁴ constituent le mode d'implication privilégié pour les Big Pharma et les montants des alliances augmentent fortement mais des fonds d'investissement (corporate ventures) ont aussi été constitués (GSK : 290 millions d'euros ; Eli Lilly : 80 millions d'euros ; Aventis : 30 millions d'euros).

Parmi les 23 sociétés de biotechnologies leaders au niveau mondial en 2002 (sociétés cotées), 13 sont américaines (Amgen, Genentech, Genzyme, Chiron, Biogen, Medimmune...), quatre sont britanniques (Shire Phamaceuticals, Celltech,...), deux suisses (dont celle qui occupe le troisième rang, Serono), une irlandaise (Elan qui occupe le 4^ème rang), une allemande (16^ème rang, Qiagen) et aucune française. Ces chiffres devraient inquiéter les dirigeants français et européens.

La domination américaine est écrasante : 63% du chiffre d'affaires (32% pour l'Europe) et 72% des budgets de R&D (25% pour l'Europe). Le déclin de la vieille Europe est évident. Il est paradoxal qu'avec un système universitaire de premier rang, des organismes de recherche reconnus, on en soit arrivé là. La conclusion s'impose. La recherche et l'innovation doivent devenir la première priorité de la France et de l'Europe.

Cette évolution conduit à s'interroger sur les perspectives de développement des groupes industriels concernés. Ont-ils la taille nécessaire pour supporter le coût des recherches dans le domaine des biotechnologies, sachant que demain de nombreux produits en seront issus ? Comment la prise de risques et la nécessité d'engager les investissements nécessaires sont-elles appréciées ? La stratégie de repli sur des « niches », qui aggrave les effets de la sectorisation et qui s'accompagne d'abandons, est-elle viable à long terme et offre-t-elle de réelles perspectives d'avenir ?

c) Le potentiel économique des biotechnologies

Plusieurs études ont tenté d'estimer le potentiel économique des biotechnologies. La tâche se révèle cependant particulièrement difficile, pour diverses raisons liées à la fois aux incertitudes inhérentes aux processus de recherche-développement, aux stratégies des groupes industriels, aux incidences des différentes réglementations, et aux débouchés.

Peu de travaux sont par ailleurs suffisamment exhaustifs ; ils ne prennent généralement pas en compte les retombées économiques de l'ensemble des activités de production, lesquelles, si l'on reprend la définition donnée par l'OCDE, concernent la production de biens, mais aussi de services et de connaissances. La Commission européenne notait ainsi⁶⁵ qu'il était difficile d'apprécier la compétitivité internationale dans le domaine des biotechnologies : « le principal facteur de valeur est fondé sur les connaissances et les données statistiques habituelles sur le chiffre d'affaires, les ventes et les exportations n'indiquent pas où une valeur ajoutée en termes de propriété intellectuelle a été créée ».

Elle estimait néanmoins que le marché potentiel direct et indirect des sciences du vivant et de la biotechnologie, à l'exclusion de l'agriculture, devrait approcher les 2 000 milliards d'euros en 2010 et évaluait le marché européen de la biotechnologie à plus de 100 milliards d'euros en 2005.

Le METI, le ministère de l'économie, du commerce et de l'industrie japonais, a indiqué que les bio-industries devraient en 2010 représenter un marché au Japon d'environ 182 milliards d'euros, dont 61 milliards pour le secteur biomédical, 46 milliards pour l'industrie alimentaire, 39 milliards pour les biomatériaux et la bio-informatique et 31 milliards pour l'environnement, induisant la création d'un million de nouveaux emplois. Actuellement, le marché japonais des biotechnologies de pointe représente un poids de 11 milliards d'euros et le METI estime que ce chiffre sera multiplié par 20 d'ici 2010.

Un autre indicateur pris en compte repose sur le développement des sociétés spécialisées dans les biotechnologies.

Il ne permet pas d'avoir une vision globale du développement des biotechnologies, puisqu'il laisse de côté les groupes industriels « traditionnels ». Ainsi, comme le notait d'ailleurs le METI, si l'on compare les catégories de déposants des « bio-brevets », on s'aperçoit qu'au Japon, comme en Europe⁶⁶, la part des grosses entreprises est largement prépondérante dans le secteur des biotechnologies (72% des dépôts), par rapport aux start up (12% pour le Japon et 5% pour l'Europe) et aux universités et organismes publics (16% pour le Japon et 23% pour l'Europe). En revanche, pour les Etats-Unis, les grosses entreprises ne représentent que 13% des dépôts, contre 38% pour les start up et 49% pour les universités et les organismes publics. Ces chiffres montrent que l'innovation et le transfert de technologies fonctionnent mieux aux Etats-Unis, car ils s'appuient sur des dotations budgétaires gigantesques dans les secteurs qui s'ouvrent aux technologies clés.

De surcroît, cet indicateur ignore les produits issus des grosses entreprises non spécialisées et pose la question des « frontières », lorsqu'un produit est issu d'une collaboration.

Quoi qu'il en soit, il permet d'identifier une tendance, même si les résultats constatés ne constituent finalement que des hypothèses « basses », puisqu'ils ne concernent que les sociétés s'appuyant uniquement sur les biotechnologies.

Actuellement, au niveau mondial, les applications médicales et pharmaceutiques sont nettement majoritaires. En nombre d'entreprises, elles représentent 80 à 90% des sociétés de biotechnologie. Dans ce secteur, sur la période 1995/2002, le nombre de sociétés a été multiplié par 2,3, le chiffre d'affaires par 3,5, atteignant aujourd'hui environ 32 milliards d'euros, avec une progression moyenne de 20% par an depuis 1995. Le nombre de salariés est passé de 125 200 à 290 224, soit un coefficient multiplicateur de 2,3, et le nombre moyen de salariés par entreprise a augmenté de 3%, passant de 66 à 68. Ces statistiques intègrent AMGEN, qui est une big pharma, et GENENTECH. Le secteur a fourni 10% des produits commercialisés par l'industrie pharmaceutique.

Alors que la croissance de certaines grosses entreprises pharmaceutiques s'explique souvent par les stratégies de fusion ou d'acquisition, qui se soldent généralement, par des suppressions d'emplois et des fermetures de sites de production ou de recherche, celle des sociétés de biotechnologies reposent sur des créations nettes de richesses et d'emplois. Elles mêmes vivent actuellement une période de consolidation, mais leurs chiffres d'affaires, comme leurs budgets de recherche ou leurs effectifs permettent de prendre la mesure du potentiel économique du secteur dans lequel elles ont pris naissance.

Classement des sociétés de biotechnologies leaders

au niveau mondial 2002 (sociétés cotées)

	Pays	Chiffre d'affaires*	Résultat/Perte nette*	Capitalisation boursière*
Amgen	Etats-Unis	5 817	- 1 466	62 620
Genentech	Etats-Unis	2 757	+ 67	17 734
Serono	Suisse	1 629	+ 338	6 523
Elan	Irlande	1 414	- 3 836	847
Genzyme	Etats-Unis	1 400	- 14	7 605
Chiron	Etats-Unis	1 344	+ 190	7 530
Biogen	Etats-Unis	1 209	+ 210	6 540
Shire Pharmaceuticals	Royaume-Uni	1 106	- 936	3 221
Medimmune	Etats-Unis	805	- 1 043	6 555
Csl	Australie	750
Cephalon	Etats-Unis	538	+ 175	2 987
Celltech	Royaume-Uni	525	- 72	1 529
Gilead Sciences	Etats-Unis	496	+ 94	7 522
Idec Pharmaceuticals	Etats-Unis	426	+ 156	5 136
Millenium Pharmaceuticals	Etats-Unis	372	- 622	3 124
Qiagen	Allemagne	361	+ 28	1 003
Vertex Pharmaceuticals	Etats-Unis	171
Celgene	Etats-Unis	144
Phamacopeia	Etats-Unis	132
Berna Biotech	Suisse	128	- 3	394
Acambis	Royaume-Uni	127	+ 15	392
QLT	Canada	117
Skyepharma	Royaume-Uni	111	+ 2	424

* millions d'euros

Pour la France, dont aucune société ne figure dans ce tableau, la société Stallergènes est cotée, avec un chiffre d'affaires de 75 millions d'euros, un résultat positif (5 millions d'euros) et une capitalisation boursière de 76 millions d'euros.

Source : Les Echos Etudes d'après Ernst & Young

Le tableau suivant (page 65), constitué à partir des éléments communiqués lors des auditions permet de mesurer le dynamisme du secteur.

Lorsque GENENTECH et BIOGEN ont mis au point l'insuline humaine, le marché était dominé par la société ELI LILLY qui contrôlait 85% du marché dans les années soixante-dix et pesait trois milliards de dollars. La première réussite, avec l'insuline humaine, de GENENTECH, créée en 1976 par Herbert Boyer et un investisseur, Bob Swanson, a permis, en 1985, de « sortir » l'hormone de croissance recombinante, puis l'Herceptine, un des premiers anticorps monoclonaux. AMGEN doit son succès à la mise au point de l'épotine alpha, utilisée pour les sujets sous dialyses rénales.

Le développement des biotechnologies a été soutenu et s'est en même temps traduit, aux Etats-Unis, par un renforcement des activités de recherche dans le domaine des sciences de la vie. L'observation de James WATSON, le père avec Francis CRICK, de la « double hélice », mérite d'être citée : « Environ 3 000 chercheurs participeront à la première phase de la révolution de l'ADN (1953-1972), qui va de la découverte de la double hélice jusqu'au décryptage du code génétique. Durant la deuxième phase, inaugurée par les technologies de recombinaison et de séquençage de l'ADN, ce nombre allait se multiplier par 100 en l'espace d'un peu plus de dix ans »⁶⁷.

Cette deuxième phase, qui a été marquée, dans un premier temps, dans le domaine de la pharmacie, par la mise au point de protéines aux fonctions connues, comme l'insuline, l'hormone de croissance erythropoiétine (EPO), s'est engagée dans des voies moins « faciles », comme les facteurs de croissance, les anticorps monoclonaux et les nouvelles thérapies, en particulier contre le cancer. On peut penser qu'il en est de même pour les biotechnologies végétales et celles « environnementales ».

Mais, en tout état de cause, dans la mesure où les biotechnologies sont appelées à répondre à des besoins essentiels, l'importance de leur « potentiel économique » ne saurait être mise en doute, même s'il est difficile de le traduire en données chiffrées et pour des échéances précises. Dans les dix ans selon l'évaluation de votre rapporteur se basant sur les différences de croissance avec le secteur pharmaceutique classique, les ventes de produits issus des biotechnologies pourraient atteindre le tiers des ventes totales des produits pharmaceutiques.

Le secteur des biotechnologies

dans le domaine de la santé humaine

	Secteur mondial (1)			Etats-Unis (2)			Europe (3)			France (4)
	1995	2002 (6)	CM	1995	2002	CM	1995	2002	CM	2002
Nombre de sociétés (en unités)	1 892	4 294	2,3	1 308	1 466	1,12	584	1 878	3,1	243
Nombre de sociétés cotées (en unités)	288	595	2,1	260	318	1,22	28	102	3,6
Chiffre d'affaires (5) (millions d'euros)	11 631	40 695	3,5	10 160	25 784	2,5	1 471	12 861	8,7	828
Dépenses de R&D (millions d'euros)	7 412	30 089	4	6 160	21 572	3,5	1 252	7 657	6,1
Dépenses de R&D/CA (en %)	64	73,9		60,6	84,3		85	59,5
Pertes nettes (millions d'euros)	4 886	16 861	3,5	3 680	12 308	3,3	1 206	4 033	3,3
Nombre d'employés (en unités)	125 200	290 224	2,3	142 400	194 600	1,37	17 200	82 124	4,8	7 500
Chiffre d'affaires moyen*	6,1	9,5	1,6	7,8	17,6	2,3	2,5	6,8	2,7
Pertes nettes moyennes*	2,6	3,9	1,5	2,8	8,4	3	2,1	2,1	0
Nombre moyen d'employés (en unités)	66	68	1,03	109	133	1,22	29	44	1,5	31
CM: Coefficient multiplicateur
(1) Eurostaf
(2) Les Echos Etudes d'après Ernst & Young
(3) Les Echos Etudes d'après Ernst & Young
(4) Eurostaf
(5) Pour le secteur mondial, la part des biotechnologies est estimée à 75%
(6) Estimations

d) L'internationalisation de la recherche industrielle et la menace de délocalisations

La question de la localisation des activités de recherche des sociétés industrielles impliquées dans le domaine des biotechnologies a été récurrente lors des auditions. L'activité de ces sociétés a généralement une dimension internationale, même lorsqu'il s'agit de groupes français indépendants, en raison de l'existence de filiales et du poids des exportations directes. A cette internationalisation, s'ajoute le phénomène de l'externalisation croissante des activités de recherche, particulièrement dans le domaine de la biopharmacologie. Ainsi, aux Etats-Unis, les dépenses de R&D externalisées représente 8 milliards de dollars par an sur un total de dépenses engagées par les grands laboratoires pharmaceutiques s'élevant à quelque 33 milliards de dollars. Votre rapporteur est inquiet du risque d'une délocalisation des activités de recherche vers les Etats-Unis et d'une expatriation des chercheurs français, dans les domaines agroalimentaire et pharmaceutique.

En fait, cette problématique recouvre plusieurs dispositifs, tels que les collaborations entre les groupes industriels et les institutions publiques de recherche, les relations entre ceux-là et les sociétés de biotechnologie, et enfin l'implantation des laboratoires de recherche des groupes industriels.

S'agissant plus particulièrement des collaborations entre les groupes industriels implantés en France et les établissements publics de recherche, les appréciations paraissent très diversifiées. Les critères pris en compte concernent à la fois :

_ l'assimilation par les organismes de recherche publics des exigences propres aux industriels. A cet égard ont été notamment évoqués pour la France la faible mobilité entre les secteurs public et privé, le manque d'expertise en ce qui concerne les mécanismes de développement des médicaments ou le cloisonnement des compétences selon les disciplines scientifique, juridique et économique, voire parfois l'ostracisme dont certains groupes ont fait l'objet, sur la base d'un critère de nationalité particulièrement difficile à définir pour certains groupes industriels.

_ la « visibilité » des pôles de compétences. Sur ce point, a été déplorée la dispersion de la recherche fondamentale française en biotechnologies, du fait de l'éparpillement des sept génopoles, auxquels il convient désormais d'ajouter les futurs cancéropoles. Mais inversement, la centralisation de la recherche fondamentale française, avec un nombre très limité d'organismes nationaux, contrairement à la multitude des universités nord-américaines, a été présentée comme un avantage, même si la nécessité d'efforts de communication de la part de ces organismes a été soulignée.

Plus difficile est l'identification des critères stratégiques retenus pour définir les alliances et les collaborations avec les sociétés de biotechnologies, domaine dans lequel en tout état de cause il convient de distinguer les situations selon que ces sociétés ont été créées par les groupes industriels (spin off) ou pas. Parfois, le recours à une sous-traitance spécialisée se justifie essentiellement par un gain de coût et de temps, sur un créneau qui présente des potentialités (et aussi des risques en termes d'investissements), mais sur lequel le groupe a pris du retard ou n'a pas pris conscience assez tôt des retombées possibles des recherches.

SANOFI et AVENTIS n'ont pas adopté une politique uniforme de ce point de vue. Les auditions ont ainsi révélé que, pour SANOFI, le partenariat conclu avec la société IDM dans le domaine de la thérapie cellulaire contre le cancer et le mélanone a constitué une simple opportunité, avec un investissement de 30 millions d'euros, soit à peine 1% des dépenses de R&D du groupe. Pour celui-ci la recherche interne semble privilégiée. A Labège, près de Toulouse, un centre est ainsi dédié aux biotechnologies et les recherches effectuées relèvent en partie du domaine de la recherche fondamentale. La stratégie de rattrapage d'AVENTIS a été plus vigoureuse, en particulier dans le domaine des anticorps, un partenariat ayant été conclu avec la société ImmunoGen aux Etats-Unis et des investissements ayant été réalisés lors de la restructuration du pôle de Francfort pour mettre en place un département « fort » dédié aux anticorps monoclonaux.

En ce qui concerne l'implantation des laboratoires privés, différents paramètres sont pris en considération, comme :

_ le « niveau scientifique » du pays d'implantation,

_ les facilités offertes pour les essais, en particulier leur environnement réglementaire. De ce point de vue, les industriels de la semence entendus ont souligné l'effet très négatif des difficultés rencontrées pour organiser et protéger les essais au champ. Pour les industriels de la pharmacie, l'accent a été mis sur la lenteur des processus d'élaboration des normes, étant considéré que « dans un marché ouvert, tout pays qui tarde à définir des règles claires et respectées risque de subir des délocalisations », ainsi que sur les délais exigés pour les essais cliniques qui constituent un critère de compétitivité, au même titre que la qualité de la recherche clinique. Dans ce dernier domaine, les conditions d'accès aux échantillons sont également prises en compte.

_ le marché. Pour les médicaments, l'Europe se situe au troisième rang, derrière les Etats-Unis et le Japon, et la France est mieux placée que l'Allemagne et le Royaume-Uni. A côté de la dimension du marché considéré, sont aussi pris en compte les politiques de santé publique, les prix des médicaments et les restrictions à la vente qui sont des critères jugés « déterminants ». A cet égard, les Etats-Unis offrent aux industriels de la pharmacie des perspectives prometteuses, avec des dépenses en matière de santé en croissance de 17% et une part dans le PIB s'établissant à 13 ou 14% actuellement.

Actuellement, les délocalisations dans la R&D profitent essentiellement aux Etats-Unis, plus qu'aux pays en développement ou émergents. Cette attraction résulte de leur avance scientifique, comme de la qualité de leur environnement scientifique, même si les coûts salariaux y sont plus élevés qu'en Europe.

« Ce que l'on ne trouve pas ici, on va le chercher ailleurs » ; telle est la logique de la plupart des sociétés industrielles concernées qu'elles appliquent au sein de l'Union européenne, comme à l'extérieur.

e) L'appréciation du « risque économique » lié aux biotechnologies

Lors de la visite organisée en Suisse, l'une des personnes entendues a observé que les biotechnologies, parce que leurs applications permettent de répondre à des besoins essentiels, trouveront les moyens notamment financiers nécessaires à leur développement. Cette vision, finalement très libérale, s'avère aussi très optimiste.

Mettre sur le marché un produit issu des biotechnologies nécessite de lourds investissements. Comme nous le verrons ultérieurement, les phases de recherche et développement sont longues et coûteuses ; elles se soldent souvent par des échecs ; la fabrication et la commercialisation doivent aussi respecter des normes ; le produit doit enfin, comme tout autre produit, trouver acheteur.

Comment, face à ces différentes contraintes, les acteurs économiques de la biotechnologie réagissent-ils, dans un contexte marqué par de fortes tensions agissant sur ce qu'il est devenu commun d'appeler « l'acceptation sociale »?

Des différentes auditions, il est possible de dresser certains constats.

En premier lieu, il convient de noter que ce n'est pas parce que le besoin existe, que le marché permettra de développer un produit répondant à ce besoin. L'exemple le plus édifiant à ce propos concerne le domaine de la santé, avec la mise au point de vaccins destinés aux populations des pays pauvres, pour des maladies propres à ces populations. Il est quand même scandaleux qu'au XXI^ème siècle aucun investissement majeur en R&D n'ait permis de vaincre le paludisme et que seulement 5% des victimes du Sida aient accès à la trithérapie, que de « nouveaux croisés » luttent au nom d'une idéologie floue contre l'amélioration de la synthèse de vitamines ou de micro-nutriments dans le riz. Comment convaincre les investisseurs de financer le développement et la fabrication de tels produits ? Dans tous les exemples précédents, la technologie ne permettra pas seule de résoudre les problèmes posés. Cependant, la France et l'Europe devraient être en pointe pour traiter de la question des transferts de technologie vers les pays du Sud et pour consacrer une partie des financements de la R&D aux problèmes d'énergie, de santé ou de nutrition des pays les moins avancés.

La société suisse Berna Biotech, spécialisée dans les vaccins, a ainsi créé une spin off dénommée Pévion pour développer un vaccin contre la malaria, dont le principe repose sur une action visant à augmenter les épitopes neutralisants et diminuer les épitopes immuno-suppressifs et qui utilise la technologie du virosome. La décision d'externalisation a été justifiée par le risque financier d'un tel projet, en dépit de ses capacités techniques. La nouvelle société a bénéficié d'une aide financière de la Commission pour la Technologie et l'Innovation, qui accorde en principe des fonds aux « jeunes pousses » sur la base de critères prenant en compte notamment le « potentiel sur le marché ». Bien que le produit développé ne présente pas, de ce point de vue, « un bon rendement » en raison de l'insolvabilité des acheteurs éventuels, la CTI a retenu le projet en prenant en considération ses aspects culturels, éthiques et sociaux.

Mais les exemples de « déshérence » sont multiples dans le domaine sanitaire. Des cas analogues existent aussi dans le domaine alimentaire, où la situation paraît s'être de surcroît profondément dégradée en Europe, notamment au sein des organismes publics et plus encore para-publics de recherche qui ont pourtant un rôle essentiel dans des domaines habituellement délaissés par l'initiative privée. Tel est le cas du CIRAD en France qui mène des recherches agronomiques en collaboration avec les pays en développement, notamment sur le riz ou le manioc.

La campagne menée contre le « riz doré », enrichi en vitamines A, dont la dénomination malencontreuse vient de sa couleur (et non du rendement financier attendu), et qui a été mis au point notamment par le Professeur Ingo Potrykus au sein de l'Ecole Polytechnique fédérale de Zurich, ne doit pas à cet égard masquer certaines réalités. Si de grands groupes industriels ont su apprécier l'intérêt commercial d'un tel produit, cette recherche du profit ne saurait occulter les difficultés rencontrées par les organismes de recherche ou les universités pour financer leurs travaux, ni les obstacles inhérents au processus conduisant à transformer un concept en un produit utile économiquement viable. Le « riz doré » a eu la chance d'intéresser des investisseurs ; la même opportunité pourrait se présenter pour d'autres produits, notamment ceux issus des biotechnologies, et destinés à répondre aux besoins spécifiques de populations déshéritées des zones tropicales. Votre rapporteur pense qu'il faut inciter les étudiants et les chercheurs à s'intéresser à ces questions, et que des laboratoires continuent à mener des recherches dans ces domaines.

En second lieu, la prise de risque lié à l'innovation, au sein des groupes industriels, reste mesurée, surtout lorsqu'il s'agit d'une innovation biotechnologique, en tout cas en Europe.

Si on observe une grande dispersion selon les branches industrielles, avec un taux de dépenses de R&D rapportées au chiffre d'affaires pouvant varier de 18% pour les industries pharmaceutiques à 1,7% pour les industries alimentaires, au sein de chaque secteur, les différences peuvent être importantes selon les entreprises et selon les sous-secteurs industriels.

L'industrie pharmaceutique européenne semble avoir désormais pris conscience qu'elle ne peut pas se désintéresser des biotechnologies, mais elle paraît aussi, en règle générale, manquer cruellement de vision stratégique et de politique audacieuse dans ce domaine, à l'exception peut-être de groupes, comme SERONO, dont le développement repose entièrement sur les biotechnologies.

Alors que les différentes auditions ont révélé que les grands groupes pharmaceutiques prétendent disposer de la fameuse « masse critique » nécessaire pour supporter les risques inhérents au développement de produits innovants, que l'engagement de plusieurs projets à la fois permet de compenser les échecs de certains par la réussite d'un seul, en réalité, selon l'avis de votre rapporteur, l'état actuel des pipelines et les politiques de partenariat présentées ne constituent guère à ce jour une traduction tangible de telles affirmations.

Beaucoup de sociétés de biotechnologie en Europe sont nées des politiques d'abandon conduites par les grands groupes, soit par la mise sous licences ou la vente de licences sur des produits délaissés, soit par la création de spin off, à la suite d'un « recentrage » de l'activité d'un groupe, soit encore par la mise en place de fonds de capital risque pour « amortir » les effets des suppressions d'emplois consécutives à une fusion ou une délocalisation.

Certaines d'entre elles se sont bien développées. C'est le cas notamment d'Actélion, créée par des chercheurs de Roche à Bâle précédemment chercheurs à l'INSERM à Nancy, qui ont pris en licence deux produits issus des laboratoires de cette société mais « arrêtés » lorsque celle-ci a délaissé le secteur cardiovasculaire. De tels succès ne doivent pas, toutefois, occulter les difficultés de financement de la plupart des sociétés de biotechnologie européennes dont l'activité est basée sur le développement d'un produit de santé.

Dans le domaine alimentaire, le risque économique est moins lié, en tout cas actuellement, aux aléas du processus de développement (mais cette donnée pourrait évoluer très rapidement, tant par l'effet de nouvelles réglementations que par l'aboutissement des recherches en cours sur les produits de nouvelle génération), qu'aux débouchés commerciaux des produits étiquetés « OGM ».

La position d'une société telle que Danone sur les OGM est révélatrice du blocage actuel : quel que soit le sujet abordé, lorsqu'une question met en jeu les relations avec les consommateurs et les liens existant entre la science et la consommation, si un doute subsiste dans le domaine scientifique, réglementaire ou pour le consommateur, le groupe s'abstient d'utiliser le produit discuté, alors même qu'aucun indice ne permet de soutenir que ces produits ont une incidence sur la santé du consommateur ! Cette position a été qualifiée de schizophrénique, les scientifiques du groupe étant convaincus que les produits issus de la transgénèse peuvent dans certains cas être meilleurs pour la santé et le développement durable que les produits classiques, mais les agences de notation boursière imposant leur propre vision du développement qui est un développement sans OGM.

Certains groupes industriels agro-alimentaires ont ainsi mis en place des politiques de sectorisation pour tenir compte des différences de réglementations et des attitudes de consommateurs selon les zones géographiques.

Dans le secteur de l'environnement, le moment d'investir dans de nouveaux procédés issus des biotechnologies ne semble pas encore venu, tant que les consommateurs ne sont pas prêts à payer plus cher une eau de meilleure qualité et que le degré d'exigences des réglementations, dans ce domaine, reste celui qui est le leur actuellement. Néanmoins, de grandes perspectives pourraient s'ouvrir demain dans le secteur de la fabrication d'énergie à partir des plantes, de la valorisation de la biomasse pour obtenir de nouveaux matériaux, de la fixation inversée du carbone à partir du gaz carbonique.

Le troisième constat porte sur les limites rencontrées pour financer, par d'autres voies, les biotechnologies, en particulier par le capital risque qui permet de lever des fonds auprès d'investisseurs pour apporter des fonds propres en prenant des participations dans le capital des jeunes entreprises.

Alors que l'Europe compte désormais un nombre de sociétés de biotechnologie équivalent à celui des Etats-Unis, soit entre 1 800 et 1 900 sociétés, les Etats-Unis, d'une part, rassemblent 85% des sociétés cotées, avec des montants d'opérations post-introduction en bourse très nettement supérieurs à ceux enregistrés par les sociétés de biotechnologie européennes (plus de 7 fois supérieurs en 2001 et plus de 18 fois supérieurs en 1999) et, d'autre part, attirent un montant de placements au titre du capital risque dans les biotechnologies deux fois plus important qu'en Europe.

Les chiffres disponibles dans le domaine du capital risque affecté aux biotechnologies montrent toutefois que l'écart entre les Etats-Unis et l'Europe s'est réduit, alors même que cette technique n'a été introduite en Europe que tardivement⁶⁸, que cet écart reste plus faible que celui existant entre les montants investis tous secteurs confondus par le capital risque respectivement dans les deux zones géographiques considérées, et enfin que les biotechnologies dans le domaine médical ont, en France en tout cas, plutôt mieux résisté que d'autres secteurs au désengagement consécutif à l'éclatement de la bulle financière en 2001.

Néanmoins, le secteur des biotechnologies européen souffre à la fois des faiblesses du dispositif financier européen et de ses propres caractéristiques.

Au titre de la première catégorie de difficultés, on peut ranger, outre la dépression ayant affecté ce type de financement depuis 2001, qui n'a d'ailleurs pas épargné les Etats-Unis, l'émiettement des places boursières européennes, lesquelles ne parviennent pas à concurrencer les volumes drainés par le NASDAQ. En mars 2002, seulement six entreprises de biotechnologie étaient placées sur le Nouveau marché français, contre plus de 400 aux Etats-Unis. Tous secteurs confondus, le NASDAQ totalise une capitalisation boursière plus de cinq fois supérieure à l'ensemble des marchés européens de croissance, pour un nombre de sociétés cotées plus de six fois supérieur. Au cours des auditions, le système de collecte de fonds a aussi fait l'objet de certaines critiques, en particulier l'attitude des investisseurs traditionnels tels que les banques. Un interlocuteur suisse a ainsi amèrement constaté que les banques européennes préféraient investir dans les fonds de capital risque de Californie, ce qui aboutit à déplacer des richesses nées en Europe vers les Etats-Unis. D'autres ont déploré les aides publiques excessives distribuées en Allemagne notamment, qui ont créé, dans le secteur européen des biotechnologies un marché fictif.

Le secteur des biotechnologies, du moins une partie de celui-ci, présente par ailleurs des caractéristiques propres, difficilement compatibles avec les mécanismes du capital risque. Schématiquement, les projets présentés aux « capital risqueurs » en Europe ne seraient pas assez « mûrs ». Cette affirmation recouvre cependant toute une série de critiques, tant à l'encontre des porteurs de projets, que des investisseurs eux-mêmes. Il y a d'abord un reproche adressé aux divers organismes intervenant lors du transfert technologique ou de la phase d'amorçage ; nous y reviendrons plus en détail ultérieurement. Il y a aussi l'âpre déception de découvrir que la connaissance en elle-même ne génère pas, en tant que telle, d'activités économiques autonomes. Le Professeur Axel KAHN a ainsi constaté que toutes les sociétés de biotechnologie qui ne pouvaient sortir un produit ont rencontré de grandes difficultés et que la connaissance, même excellente, ne permettait pas de « faire des affaires ». Les sociétés de capital risque n'investissent dans des sociétés qui ont largement dépassé la preuve du concept qu'à la condition que le produit présente certaines garanties de rentabilité, en se fondant sur la propriété intellectuelle et un savoir faire exceptionnel. Il y a enfin les aléas liés à la découverte d'un médicament et la durée du processus conduisant à son homologation, qui peuvent contrarier les perspectives de sortie des « capital risqueurs » ou des « capital investisseurs », ainsi que leurs objectifs de valorisation.

Le dernier constat porte sur l'appréciation du risque économique par les Etats.

Les Etats européens et les instances européennes ont jusqu'à maintenant déployé de grands efforts pour étudier et prévenir les risques que le développement des biotechnologies pourrait représenter pour la santé et l'environnement ; c'était nécessaire. Mais que se passera-t-il si, dans dix, quinze ou vingt ans, les biotechnologies, portées par les progrès qui seront réalisés entre-temps, se révèlent moins nuisibles que d'autres technologies mises en œuvre, voire très bénéfiques ? Quel est alors le risque économique encouru d'un investissement insuffisant dans les biotechnologies, voire d'un abandon des recherches dans certains domaines ?

Les controverses actuelles sur les plantes génétiquement modifiées en Europe ne contribuent-elles pas à conforter les géants économiques américains ? Votre rapporteur a toujours été étonné que les manifestations contre les OGM organisées se focalisent sur les 7 hectares d'expérimentations en France alors que des dizaines de millions d'hectares sont plantés aux Etats-Unis ou encore qu'elles prennent plus facilement pour cible LIMAGRAIN que ses concurrents américains. Il serait intéressant de comprendre le processus de décision ayant conduit à déterminer certaines cibles et à élaborer les plans des actions engagées contre ces expérimentations.

Une telle analyse fait aujourd'hui cruellement défaut, alors que sont en jeu des notions telles que la souveraineté technologique, la souveraineté sanitaire, la souveraineté alimentaire d'un pays et de l'Union européenne et donc leur capacité à faire prévaloir leurs intérêts, mais aussi leurs valeurs, lors des négociations internationales futures.

f) Le sort des pays émergents ou en développement

La question de l'accès aux produits pharmaceutiques dans les pays en développement est largement débattue depuis plusieurs années ; elle ne concerne pas spécifiquement les produits de santé biotechnologiques.

Dans ce domaine, la principale interrogation d'ordre spécifique porte semble-t-il sur la capacité de fabrication de tels produits, ce qui pose le double problème de l'exploitation par ces pays des « biogénériques » qui commencent à arriver sur le marché et de l'exploitation de licences obligatoires sur ces produits.

S'agissant des « biogénériques », l'ampleur des difficultés ne doit pas être sous estimée. Lors de la mission effectuée en Suisse, ont été ainsi évoqués les obstacles techniques rencontrés par un grand groupe pharmaceutique de renom pour « copier » un produit dont le brevet est arrivé à échéance.

En ce qui concerne l'exploitation de licences obligatoires, la résolution, adoptée le 30 août 2003, au sein de l'OMC, et qui permet aux Etats membres disposant d'une capacité de production suffisante de prévoir une licence obligatoire pour la fabrication et l'exportation de produits pharmaceutiques brevetés, peut constituer une solution intéressante. En Suisse d'ailleurs, il est actuellement envisagé d'introduire une licence obligatoire pour l'exportation de produits pharmaceutiques⁶⁹, en particulier des vaccins.

Le potentiel offert par les produits de santé issus des biotechnologies a par ailleurs conduit un certain nombre de pays émergents, tels que la Chine, la Corée et l'Inde à développer une recherche de bon niveau dans ce domaine, dont les résultats sont déjà perceptibles, avec une augmentation sensible des brevets déposés.

S'agissant des biotechnologies végétales, leur développement dans les pays en voie de développement reste un sujet très controversé⁷⁰ ; les débats se poursuivent et les parties opposées s'affrontent, tant au sein des pays développés, qu'entre les pays en voie de développement⁷¹ mais aussi à l'intérieur de ceux-ci, comme en témoignent, par exemple, les réactions suscitées au Brésil par la décision de légalisation provisoire des productions de soja génétiquement modifié.

En tout état de cause, il appartient aux Etats concernés de prendre les décisions qu'ils jugent les plus appropriées à leur situation.

Comment dès lors ne pas empêcher certains pays en voie de développement de s'engager dans une voie qui leur semblerait bénéfique, que celle-ci conduise à un développement de l'utilisation des biotechnologies ou qu'elle emprunte une direction opposée ?

La double question de l'accès aux nouvelles technologies et des débouchés offerts aux produits issus de celles-ci reste posée. S'agissant de l'accès, différentes solutions ont été évoquées, comme celles s'inspirant des mécanismes mis en place pour les médicaments, le renforcement de la recherche publique, dans les pays développés et dans les pays en voie de développement, par des aides nationales et internationales appropriées, ou encore, l'engagement des entreprises privées, sur la base du mécénat ou dans le cadre de partenariats. En ce qui concerne les débouchés, le problème posé par l'existence, dans les pays importateurs, de réglementations sur la sécurité, la traçabilité et l'étiquetage devrait être résolu de façon équilibrée, afin de concilier les exigences légitimes des uns et la capacité des autres à les satisfaire.

Il est essentiel que les pays du Nord, dans leurs travaux de recherche, prennent en considération les besoins des pays du Sud.

De ce point de vue, la résistance aux herbicides⁷² ne constitue pas une priorité, même si elle peut présenter des avantages. La lutte contre les stress abiotiques - notamment la sècheresse et la salinité -, la suppression des facteurs allergènes et la valorisation nutritionnelle constituent ainsi des axes de recherche importants qui mériteraient d'être davantage développés.

Non seulement de nouvelles fonctionnalités doivent être recherchées, mais le champ des études doit être élargi aux plantes destinées à la consommation locale⁷³, sachant que l'analyse des risques doit aussi prendre en compte les caractéristiques locales.

Ces travaux de recherche ne seront pas pris en charge par les entreprises privées des pays du Nord, sauf si elles peuvent en retirer un bénéfice suffisant ou accéder aux ressources génétiques locales. Ces préoccupations doivent donc être intégrées dans les objectifs des organismes de recherche publique des pays développés, agissant en collaboration avec les chercheurs des pays en développement qui exercent dans des structures publiques ou privées.

2 - L'encadrement réglementaire du développement des biotechnologies

Parce que les biotechnologies sont appelées à couvrir de multiples domaines d'application, leur développement reste lié aux réglementations encadrant et régissant chaque domaine (produits de santé, produits alimentaires, cosmétiques, semences...), tout au long du processus, de la recherche jusqu'à la commercialisation, en passant par le développement et la production⁷⁴.

Des dispositifs de « biovigilance » ont par ailleurs été créés⁷⁵, mais votre rapporteur a pu constater qu'ils fonctionnaient mal.

Ces réglementations reposent sur de légitimes préoccupations : le respect de l'ordre public, la protection de la santé et, plus récemment, la protection de l'environnement. Il s'agit d'instruments utiles dont les pouvoirs publics se sont dotés pour garantir aux individus le respect de leurs droits fondamentaux et que certains Etats tentent d'imposer à l'échelle internationale.

Mais les effets de ces réglementations ne sont pas neutres sur le plan économique. C'est d'ailleurs pourquoi, une grande partie d'entre elles sont progressivement entrées dans les compétences de l'Union européenne et que toute harmonisation est âprement discutée au niveau international.

Le coût des procédures, comme leur complexité qui rend nécessaire l'appui de services spécialisés, constituent désormais des barrières pour ceux, petites entreprises ou structures de valorisation, qui tentent de pénétrer sur le marché.

Un autre effet d'une multiplication des exigences techniques réside dans la confrontation de points de vue scientifiques divergents, émanant d'experts et de chercheurs, publics ou privés, parfois tour à tour contrôleurs et contrôlés.

a) Les interdictions relevant de l'ordre juridique général : cellules souches, brevets, bases de données et protection des animaux

Au cours des différentes auditions organisées, plusieurs thèmes ont été abordés, soit pour regretter les limites posées au développement de la recherche, soit pour souligner l'intérêt de telles limites.

Le débat qui s'est clos en juillet dernier, par l'adoption définitive de la loi relative à la bioéthique, a permis de prendre connaissance des différentes positions exprimées en France sur la plupart de ces questions. Il n'est pas inutile cependant de retracer la situation existant dans les pays visités, étant précisé toutefois que les considérations ici retracées reflètent nécessairement le « panel », restreint et donc non représentatif, des personnes entendues.

L'utilisation des cellules souches embryonnaires humaines a constitué un sujet constant de préoccupation sans faire l'objet d'un véritable consensus. La plupart des Etats poursuivent leurs réflexions à ce sujet.

En fait, cette question recouvre des problèmes diversement traités, celui lié à l'importation de cellules souches embryonnaires à des fins de recherche, celui de l'utilisation des embryons surnuméraires, celui de la création par transfert de noyau de cellules souches embryonnaires à des fins de recherche, celui enfin du clonage thérapeutique, étant observé que le clonage dit reproductif, lui, est totalement prohibé.

L'importation de cellules souches embryonnaires, pour éviter d'édicter une législation nationale, est de l'avis de votre rapporteur totalement hypocrite. C'est parfois à l'occasion de l'examen d'une demande d'importation de ce type que la question de l'utilisation de cellules souches embryonnaires a été posée de façon plus large. Tel est le cas de la Suisse, où une loi a été votée et devait être suivie d'un referendum en novembre 2004; elle est susceptible d'être révisée dans quelques années, à l'occasion de l'examen de nouvelles dispositions en préparation sur la recherche biomédicale. En Allemagne une loi spéciale a été adoptée il y a trois ans pour permettre la recherche sur des embryons importés avant une certaine date.

Dans certains pays, l'ouverture de possibilités de recherches sur les embryons surnuméraires est en cours ou a été décidée. Au Japon, le Conseil national de bioéthique a proposé d'ouvrir la voie de l'utilisation des embryons « normaux » pour effectuer des recherches sur les cellules souches, en recourant exclusivement aux embryons surnuméraires, lesquels sont destinés à être détruits, et en écartant la possibilité de faire naître un être humain. Sur la base de ce rapport, le MEXT (Ministre de la science et de la technologie au Japon) a élaboré une directive en définissant une procédure très stricte d'autorisation et en créant une commission pour examiner les projets de recherche sur ces cellules, ainsi qu'un comité d'éthique au sein de chaque organisme de recherche. Depuis la mise en place de cette commission, en 2001, et jusqu'en novembre 2003, 7 ou 8 projets d'utilisation de cellules souches embryonnaires, importées d'universités américaines et australiennes, ont été examinés.

En Suisse, où le diagnostic préimplantatoire est actuellement interdit et où, depuis 2002, la congélation d'embryons surnuméraires est interdite, la récente loi votée a autorisé la constitution de lignées cellulaires de cellules souches embryonnaires à partir des embryons surnuméraires de fertilisation in vitro dans la limite de sept jours. En Allemagne, le droit en vigueur, notamment la loi sur la protection de l'embryon, semble interdire ce genre de recherches, mais un débat s'est engagé en Allemagne sur la notion d'embryon, l'opinion majoritaire considérant que son existence résulte de la fusion de l'ovule et du spermatozoïde, tandis que pour d'autres, le point de départ est la nidation de l'ovule dans l'utérus. Si la première interprétation est retenue, toute recherche sur l'embryon serait totalement exclue en Allemagne.

S'agissant du clonage, au Japon, sur la base d'un premier rapport rendu par le Conseil national de bioéthique sur le clonage thérapeutique et reproductif, une loi a été adoptée, qui interdit le clonage reproductif, établit une liste de neuf sortes « d'embryons » artificiellement créés, en permettant qu'une seule de ces neuf techniques puisse être utilisée pour faire des recherches et créer des organes à transplanter ; cette technique consiste à créer un « embryon » à partir d'un ovocyte animal énucléé, avec transfert d'un noyau humain. En avril 2003, une équipe de l'université de Kyoto a envisagé de créer des cellules souches embryonnaires, en se déclarant prête à en fournir aux instituts de recherche.

Le Conseil national de bioéthique japonais mène actuellement une réflexion sur le statut de l'embryon, susceptible de conduire soit à l'interdiction, soit à l'autorisation du clonage thérapeutique, reposant sur l'utilisation d'ovocytes humains, soit à édicter un moratoire, compte tenu du contexte scientifique actuel qui, selon le Professeur Ryuichi IDA, ne permet pas de connaître les possibilités réelles de cette technique, pour le traitement des maladies. Il a par ailleurs souligné les risques liés au clonage thérapeutique qui ne constitue qu'une phase préalable au clonage reproductif, lequel peut être réalisé par simple réimplantation dans l'utérus et estimé que ces risques étaient trop importants par rapport aux bénéfices médicaux, encore très hypothétiques, résultant d'un clonage thérapeutique.

Les conditions de brevetabilité des inventions biotechnologiques ont constitué un autre sujet souvent abordé. Ce domaine reste encore très controversé, et ne se limite pas à la question des brevets relatifs aux séquences géniques et aux séquences partielles de gènes isolés du corps humain.

Selon l'Office japonais des brevets, les inventions biotechnologiques couvrent actuellement les technologies de base, les analyses des génomes, les médicaments recombinants, les plantes et animaux transgéniques, les procédés d'analyse et de diagnostic, la thérapie génique (facteurs et non méthodes), les puces à ADN et les animaux clonés. Aux termes de la Convention sur le brevet européen (CBE), sont des inventions biotechnologiques, des inventions qui portent sur un produit composé de matière biologique ou en contenant, ou sur un procédé permettant de produire, de traiter ou d'utiliser de la matière biologique, celle-ci étant définie comme toute matière contenant des informations génétiques et qui est autoreproductible ou reproductible dans un système biologique. La directive européenne de 1998 sur les inventions biotechnologiques traite de la brevetabilité d'un « élément du corps humain ou autrement produit par un procédé technique, y compris la séquence ou la séquence partielle d'un gène ».

Le développement des biotechnologies conduit tout d'abord à s'interroger sur la portée des exclusions et exceptions à la brevetabilité.

S'agissant des exclusions, et si l'on se réfère à la CBE, les notions de « découvertes scientifiques », de « méthode de traitement chirurgical et thérapeutique du corps humain ou animal », de « méthodes de diagnostic appliquées au corps humain ou animal », de « variétés végétales ou de races animales », placées hors du champ de la brevetabilité, se révèlent ambiguës. Une partie des interrogations portant sur la pertinence de la brevetabilité de certaines inventions biotechnologiques reposent ainsi notamment sur l'assimilation de telles « inventions » à de simples découvertes scientifiques ou sur l'application thérapeutique ou diagnostique qui en découle, même si la brevetabilité du médicament est depuis longtemps admise⁷⁶.

Les exceptions, notamment celles relatives aux inventions contraires à l'ordre public et aux bonnes mœurs, ont par ailleurs dû, avec le développement des biotechnologies, être précisées au niveau européen (exclusion des procédés de clonage des êtres humains, des procédés de modification de l'identité génétique germinale de l'être humain, de l'utilisation d'embryons humains à des fins industrielles ou commerciales, de la modification de l'identité génétique des animaux en cas de souffrance sans utilité médicale substantielle pour l'homme ou l'animal). Le Groupe européen d'éthique des sciences et des nouvelles technologies de la Commission européenne a ainsi émis divers avis sur la brevetabilité, notamment en 1993, sur les inventions biotechnologiques, en 1996 sur la brevetabilité des inventions portant sur des éléments d'origine humaine et en 2002 sur la brevetabilité des inventions impliquant des cellules souches humaines⁷⁷.

Pour sa part, l'Office japonais des brevets considère que les éléments du corps humain, les gènes, les protéines, les tissus sont brevetables, comme les composés chimiques ; il en est de même des cellules souches embryonnaires ; l'utilisation des embryons humains dans un but thérapeutique est également brevetable ; le clonage de primates excluant l'homme est brevetable, mais en revanche le clonage humain n'est pas brevetable, car contraire à l'ordre public, une loi de novembre 2001 l'ayant explicitement interdit.

Depuis l'émergence des biotechnologies on assiste ainsi à une suite de tâtonnements dans ce domaine, en ce qui concerne tant la détermination des éléments brevetables, que l'examen des conditions de brevetabilité.

La transposition récente par la France de la directive européenne de 1998, dont le processus d'élaboration s'est étalé sur dix années, ne permet pas de considérer que le débat sur la brevetabilité du gène soit définitivement clos.

Lors de la visite effectuée en Allemagne, en octobre 2003, a été annoncé le projet de loi gouvernemental en vertu duquel l'application industrielle d'une séquence ou d'une séquence partielle d'un gène doit être correctement exposée dans la demande de brevet avec indication de la fonction exercée par cette séquence ou séquence partielle, la fonction constituant ainsi le critère décisif pour l'examinateur, étant par ailleurs observé qu'en vertu du principe de protection absolue, la protection par brevet des produits portant sur des gènes couvre toutes les applications et les inventions dépendantes sont soumises à des licences obligatoires, avec paiement de redevances. En Suisse, des travaux ont été engagés pour restreindre la portée des brevets dans ce domaine, en distinguant le gène et la fonction brevetée et en précisant les exemptions au bénéfice de la recherche. L'une des propositions émanant de l'Institut fédéral de la propriété intellectuelle consiste à limiter la protection par brevet pour les séquences et séquences partielles de gènes aux propriétés et applications décrites explicitement dans les demandes de brevet et opte ainsi pour une protection ciblée, en se basant notamment sur la multifonctionnalité des gènes (40% des gènes codent pour plus d'une protéine). Il est aussi envisagé d'ancrer dans la loi le « privilège de la recherche », en autorisant les recherches scientifiques effectuées sur l'objet d'une invention, même en l'absence d'accord du titulaire du brevet et en prévoyant, lorsque l'outil de recherche fait lui-même l'objet d'une protection par brevet, le recours à des licences non exclusives d'utilisation. La voie Suisse pourrait ainsi constituer le juste équilibre entre la non patrimonialité du vivant et la rémunération de la propriété intellectuelle.

Par ailleurs, les offices européen, japonais et américain se rapprochent et des évolutions sont en cours. Ainsi, pour ce qui concerne les gènes, l'Office européen des brevets a indiqué qu'un consensus se dégageait pour exiger une fonction spécifique, substantielle et crédible. Les autorités américaines ont d'ailleurs adopté des directives plus sévères en 2001.

De même l'Office japonais des brevets a précisé que les discussions trilatérales entre les trois offices avaient porté en 1999-2000 sur les fonctions présumées reposant sur des méthodes comparatives. L'analyse des positions respectives des trois offices avait alors révélé la position moins stricte des Etats-Unis. Dans le cas d'homologies faibles (découverte d'un gène ayant une faible homologie avec un gène connu et dont la fonction est présumée identique à celle du gène connu), si aucun office n'avait accepté le caractère utile de « l'invention » et donc si tous refusaient la brevetabilité dans ce cas, des divergences apparaissaient au niveau de l'appréciation du degré d'inventivité (l'EPO refusait, l'USPTO acceptait et le JPO examinait au cas par cas). En revanche, dans le cas d'une forte homologie, l'utilité était reconnue par tous, mais des divergences existaient au niveau de l'appréciation du degré d'inventivité et donc de la brevetabilité, l'USPTO l'acceptant, tandis que l'EPO et le JPO la refusant.

L'Office japonais a ainsi précisé que trois types de demandes de brevets existent actuellement : sur les séquences de gènes, sur la fonction présumée du gène et sur sa fonction confirmée, ces demandes étant examinées par ledit office, en se fondant sur plusieurs concepts :

_ premier type : la séquence est déterminée (à l'aide d'un séquenceur) ; cette découverte ne peut pas faire l'objet d'un brevet, mais doit faire l'objet d'une publication auprès de tous les chercheurs,

_ deuxième type : la fonction présumée a été identifiée (à l'aide d'un ordinateur) ; en principe, le gène (dont la séquence est déterminée et la fonction présumée identifiée) n'est pas brevetable ; mais si l'homologie repose sur des données nombreuses issues de méthodes autres que la comparaison automatique des séquences (ou si l'homologie est très forte), le bureau peut accepter la brevetabilité,

_ troisième type : la fonction est analysée et déterminée par des méthodes expérimentales, la séquence et la fonction nettement identifiée peuvent faire l'objet d'un brevet.

Les discussions trilatérales entre les trois offices ont abordé la question de la structure tridimensionnelle des protéines en 2002.

Il reste très difficile d'apprécier les effets des différentes réglementations relatives à la brevetabilité, tant en ce qui concerne la pratique des déposants que s'agissant de leurs incidences sur la recherche et l'économie.

Le dépôt de brevets dans le domaine des biotechnologies a en tout cas une dimension internationale très marquée, comme le montrent les tableaux suivants établis à partir de données fournies par l'Office japonais qui a observé que le Japon était « importateur » de brevets, tandis que, pour les Etats-Unis et l'Europe, le rapport « importations/exportations » était plus équilibré.

Nombre de brevets enregistrés au Japon, aux Etats-Unis et en Europe

dans le domaine des biotechnologies (1997)

Flux

	Entrées	Sorties
Japon	En provenance : - des Etats-Unis : 435 - de l'Europe : 168 Total : 602	En direction : - des Etats-Unis : 171 - de l'Europe : 49 Total : 220
Etats-Unis	En provenance : - du Japon : 171 - de l'Europe : 365 Total : 536	En direction : - du Japon : 435 - de l'Europe : 343 Total : 778
Europe	En provenance : - du Japon : 49 - des Etats-Unis : 343 Total : 392	En direction : - du Japon : 168 - des Etats-Unis : 365 Total : 533

Nombre de brevets demandés au Japon, aux Etats-Unis et en Europe

dans le domaine des biotechnologies (1991-2000)

Flux

	Entrées	Sorties
Japon^78 48 618	En provenance : - des Etats-Unis : 15 475 - de l'Europe : 9 047	En direction : - des Etats-Unis : 3 676 - de l'Europe : 4 690
Etats-Unis^79 42 283	En provenance : - du Japon : 3 676 - de l'Europe : 7 455	En direction : - du Japon : 15 475 - de l'Europe : 23 063
Europe^80 47 377	En provenance : - du Japon : 4 690 - des Etats-Unis : 23 063	En direction : - du Japon : 9 047 - des Etats-Unis : 7 455

L'analyse des dépôts dans le domaine des biotechnologies, tous offices confondus, sur la période 1980-2000 fait apparaître les évolutions suivantes :

_ Globalement, toutes nationalités confondues, le nombre des demandes en 2000 est 7 fois plus important que celui constaté en 1980. Trois périodes peuvent être identifiées : de 1980 à 1989, la croissance est régulière et en 1989 le nombre de demandes est 3 fois plus élevé qu'en 1980 ; de 1989 à 1992, le nombre de demandes est à peu près constant, avec une légère baisse en 1991 ; à partir de 1993, les augmentations redeviennent régulières et même s'accélèrent dès 1995, le nombre de demandes constaté en 2000 étant plus de deux fois plus important que celui enregistré en 1993.

_ La prédominance américaine intervient dès 1990, année à partir de laquelle les demandes américaines dépassent en nombre celles des autres nations ou groupes de nations, avec une avance qui ne cesse de se creuser, à tel point qu'en 2000, le nombre des demandes américaines atteint pratiquement le double de celui revenant au Japon, à l'Europe ou à la Chine.

_ A partir de 1999, la Chine prend une place significative et en 2000 le nombre des demandes chinoises dépasse celui constaté pour le Japon ou l'Europe, étant précisé que les demandes sont pour la plupart déposées en Chine.

_ Pour les pays européens (entendus au sens large), la progression a été régulière et en 2000 le nombre de demandes est 6 fois plus important que celui constaté 20 ans plus tôt. En termes relatifs, ces pays ont rattrapé leur retard vis-à-vis du Japon à partir des années 1990 ; auparavant, le nombre de demandes européennes représentait la moitié du nombre de demandes japonaises et en 1997, ces nombres ont été équivalents, l'Europe devançant légèrement le Japon ensuite.

_ Le Japon a été prédominant jusqu'en 1990, année à partir de laquelle les américains l'ont devancé et depuis, le nombre annuel de demandes japonaises stagne.

L'examen des statuts des déposants, dans le domaine des biotechnologies, tous offices confondus, révèle à la fois des évolutions dans le temps et des variations selon les nationalités :

Année 1991

	Grandes compagnies	Venture companies	Organisations académiques ou publiques
Demandes japonaises	91 %	1 %	8 %
Demandes américaines	29 %	20 %	51 %
Demandes européennes	71 %	8 %	21 %

Année 2000

	Grandes compagnies	Venture companies	Organisations académiques ou publiques
Demandes japonaises	72 %	3 %	25 %
Demandes américaines	21 %	45 %	34 %
Demandes européennes	60 %	11 %	29 %

On constate que le poids des organisations académiques et publiques (sous réserve que cette notion recouvre une même réalité) s'est renforcé au Japon et en Europe, grâce aux efforts menés par les pays concernés et a régressé aux Etats-Unis. De ce point de vue, en 2000, les situations des différentes régions sont devenues relativement similaires.

Le poids des grandes compagnies est resté dominant au Japon et en Europe, même s'il s'est amenuisé. Les Etats-Unis ont connu une tendance régressive analogue, mais elle s'est appliquée à une situation où la place des grandes compagnies n'était pas prédominante.

L'augmentation de la part revenant aux jeunes pousses qui était presque inexistante au Japon et très modeste en Europe est restée faible dans ces deux régions (gain de 2 ou de 3 points). En revanche, aux Etats-Unis, leur place est devenue très importante (gain de 25 points, alors qu'en 1991 les jeunes pousses représentaient déjà 20% des dépôts).

En février 2003, l'Institut fédéral suisse de la propriété intellectuelle a interrogé, sur la base d'un questionnaire, les chercheurs des organismes publics, les grandes entreprises et les sociétés de biotechnologie constituées sous forme de PME, sur les effets des brevets dits génétiques et sur les améliorations souhaitables. Les positions des uns et des autres varient sensiblement. Ainsi, par exemple, en ce qui concerne l'institution d'un « délai de grâce »⁸¹ pour régler le problème des publications, si les institutions académiques y sont favorables, les industriels y sont opposés. Les conclusions de cette étude restent nuancées. Quelques difficultés ont été identifiées comme la forte dépendance aux brevets antérieurs, l'existence de brevets limitant l'accès à des technologies et les freins représentés par le foisonnement de brevets comme par les chevauchements d'étendues de protection, les instituts de recherche ayant par ailleurs relevé un niveau médiocre d'expertise parmi leurs employés dans le domaine des brevets. Les participants à l'enquête ont considéré que de larges dérogations en faveur de la recherche et une limitation de l'étendue de protection des brevets sur l'ADN à l'utilité spécifique exposée dans la demande constituerait une solution possible aux problèmes posés. Ils ont estimé qu'une protection absolue entraverait tant la recherche que les développements futurs et considéré que l'indication de la fonction du gène breveté dans la demande permettrait de limiter les revendications. Néanmoins, les grandes compagnies ne pensent pas qu'une limitation de l'étendue de protection leur soit réellement nécessaire.

Les conditions de création et d'accès aux « biobanques »

Au japon, il est envisagé, sur le modèle britannique, de constituer un centre de ressources biologiques.

En 2001, l'OCDE a consacré un rapport à cette question⁸², dans la perspective d'une mise en réseau des différents centres, pour diminuer les coûts et les redondances tout en en garantissant la qualité. Partant du constat du développement des recherches en post-génomique, de l'accroissement prévisible des coûts de gestion des bases (2 500 à 3 000 dollars pour une bactérie, soit un coût d'acquisition et de conception de 9 milliards de dollars pour les 3 millions de bactéries restant à isoler), des insuffisances de nombreuses législations nationales en matière éthique et de l'absence de normes d'assurance qualité, le document plaide pour l'élaboration de règles internationales et un développement de la coopération dans ce domaine.

En 2003, le Comité consultatif national d'éthique français a consacré un avis sur les « problèmes éthiques posés par les collections de matériel biologique et les données d'information associées (« biobanques » ou « biothèques ») », en soulignant l'inadaptation du cadre juridique actuel, notamment en ce qui concerne « le problème crucial » de l'accès et en évoquant l'élaboration d'un statut de « bibliothécaire », compte tenu de l'intérêt que représentent désormais ces collections pour la recherche, des coûts de maintenance et des perspectives d'une collaboration internationale renforcée dans ce domaine.

Ces collections d'échantillons et de données ont, avec le développement de la recherche génétique, pris de la « valeur ». Des brevets sont parfois déposés sur les résultats de recherches fondées sur ces banques ; dans le cadre des essais cliniques, elles permettent de tester des médicaments ; elles permettent aussi de rechercher des « cibles thérapeutiques » pour notamment la mise au point de nouveaux traitements. L'accès à ces collections est ainsi devenu un enjeu important pour les laboratoires privés, dont certains ont créé leurs propres banques, et pour la recherche publique aussi, dans la mesure où, comme le notait le CCNE, « les laboratoires privés ont tendance à garder « leurs » ressources biologiques et leurs banques de données pour leur propre usage, pour orienter l'étude génétique vers les maladies les plus rentables ».

La constitution ou la multiplication de telles bases conduisent ainsi certains gouvernements à définir ou renforcer les règles de protection des personnes, tant en ce qui concerne la collecte des échantillons et des données que leur utilisation, ces règles étant, en France, définies par le code civil, le code de la santé publique et la loi « informatique et libertés », tandis que le développement des échanges transnationaux et la valorisation croissante de ces bases soulèvent de nouvelles interrogations juridiques et éthiques dans les pays où une réglementation protectrice a été mise en place au niveau national, comme dans ceux, comme la France, où le principe d'indisponibilité du corps humain est affirmé.

Votre rapporteur est favorable à la création de biobanques mais souhaite que la loi précise mieux le droit à l'intimité génétique, limitant strictement l'accès à des données individuelles du génome à certains cas bien définis et réglementant les échanges internationaux de données génétiques, stipulant comme en Afrique du Sud, les dividendes à reverser aux pays qui ont fourni les ressources ou données biologiques.

Le développement des biotechnologies doit enfin tenir compte des réglementations édictées en matière de protection des animaux qui, dans certains pays, comme le Royaume-Uni notamment, constitue une préoccupation éthique importante, tandis que le clonage y est autorisé.

Votre rapporteur demande d'ores et déjà une révision de la directive européenne de 1998, ainsi que la mise en place d'une procédure de suivi destinée à identifier les effets concrets des nouvelles dispositions.

b) Les réglementations relatives à la production, à la commercialisation et à la circulation de certains produits issus des biotechnologies

Un corps de règles s'est mis progressivement en place pour prévenir les risques réels et potentiels liés aux activités biotechnologiques. Certaines sont spécifiques à ce type d'activités et concernent essentiellement les activités mettant en œuvre des organismes génétiquement modifiés.

Dans ce domaine, des efforts considérables ont été déployés au niveau communautaire pour à la fois assurer une sécurité optimale et harmoniser les réglementations nationales, sans toutefois parvenir à ce jour à une complète uniformité, tandis qu'au niveau international, le cheminement juridique reste balbutiant.

Nous allons consacrer un chapitre à la question des OGM mais nous avons voulu rappeler dans ce paragraphe le corpus législatif et résumer les problèmes posés.

La mise en œuvre en milieu confiné d'OGM constitue le premier objet de cette réglementation.

Dès les premiers développements des biotechnologies modernes, les Etats se sont dotés de dispositifs visant à garantir la sécurité des personnels appelés à intervenir dans le processus de production et à éviter la « dissémination » d'agents susceptibles de présenter certains risques pour la santé et pour l'environnement.

En Europe, cette réglementation a tout d'abord reposé sur la directive 90/219/CEE⁸³, qui s'appuyait sur les connaissances scientifiques disponibles au début des années 80 et sur l'expérience pratique limitée que l'on avait alors de l'utilisation des micro-organismes génétiquement modifiés dans les applications industrielles. Pour tenir compte de l'approfondissement des connaissances dans ce domaine et de la plus grande maîtrise de la technologie mise en œuvre, une nouvelle directive 98/81/CE⁸⁴ (qui devait être transposée dans le droit national avant le 5 juin 2000) a profondément révisé la précédente, en supprimant les critères précédemment applicables pour la classification des MGM et le classement des opérations en fonction de leur objectif et de leur échelle, en adaptant les procédures administratives au risque et en introduisant des dérogations pour les MGM qui ne présentent pas de risque pour la santé humaine, ni pour l'environnement. Dans son rapport sur l'expérience tirée de l'application de la directive 90/210/CEE, la Commission souligne ainsi qu'il « est impératif que les progrès technologiques et que les avancées scientifiques à venir soient pris en compte dans le processus de réglementation »⁸⁵.

Les législations et les pratiques des Etats européens restent encore disparates, comme le montrent les éléments contenus dans le rapport précité de la Commission et qui porte sur la période 1996-1999⁸⁶.

En France, la transposition de la directive de 1990 est intervenue lors de l'adoption de la loi du 13 juillet 1992.

Le dispositif français actuel repose sur la distinction entre les installations mettant en œuvre des OGM dans des processus de production industrielle ou commerciale, qui sont soumises à la réglementation des installations classées et l'utilisation confinée d'OGM à des fins de recherche, de développement ou d'enseignement.

Depuis un décret du 21 septembre 1977, la mise en œuvre d'OGM à des fins de production industrielle ou commerciale est soumise à un régime d'agrément⁸⁷, la Commission de Génie Génétique, créée par un décret du 1^er mai 1989, étant obligatoirement consultée. Il en va de même des conditions d'utilisation confinée d'OGM en recherche, développement ou enseignement, qui sont aussi soumises à une procédure d'agrément par le Ministre chargé de la recherche.

La Commission de Génie Génétique, qui est aux termes de la loi de 1992, chargée d'évaluer les dangers et les risques présents ou potentiels, propose des mesures de confinement pour les prévenir.

Des normes ont été établies pour le confinement, selon une classification en quatre niveaux qui décrit des contraintes de niveau croissant, tant en ce qui concerne les pratiques de travail, l'équipement de confinement , l'agencement des locaux. Cette classification prend en compte la classe de risque en fonction de divers paramètres tels que la nature des organismes donneurs et receveurs et des vecteurs utilisés. Des règles ont été ainsi établies par la CGG pour chaque type d'utilisation confinée (utilisation d'OGM en laboratoires de recherche, utilisation d'OGM en milieu industriel, confinements pour animaux transgéniques, confinements pour les plantes transgéniques, administration d'OGM à des fins thérapeutiques ou vaccinales).

Ainsi, par exemple, le confinement de niveau 1 pour un laboratoire est souhaité pour un laboratoire utilisant des micro-organismes de classe 1 (n'ayant aucun pouvoir pathogène pour l'homme et ne constituant pas une menace pour l'environnement), celui de niveau 2, dans le cas d'une utilisation de micro-organismes de classe 2 (qui peuvent provoquer des maladies chez l'homme mais dont la dissémination dans l'environnement est peu probable, qui sont sans risque pour la collectivité et contre lesquels une prophylaxie ou des traitements efficaces sont connus), les micro-organismes de classe 3 sont quant à eux caractérisés par un pouvoir pathogène important chez l'homme mais présentent un risque mineur pour la collectivité et contre lesquels une prophylaxie ou des traitements efficaces sont connus et ceux de classe 4 par un très fort pouvoir pathogène chez l'homme tout en représentant une menace pour la collectivité et contre lesquels aucune prophylaxie ou traitement efficace sont connus.

De même, pour les serres de confinement, le classement d'une expérience dépend de la plante transgénique (espèce végétale et transgène) mais aussi de l'environnement dans lequel vit la plante (confinement plus strict lorsque les vecteurs naturels du pollen et des graines, comme les insectes par exemple, des plantes transgéniques se trouvent à proximité du local expérimental ou lorsque des plantes sexuellement compatibles avec les espèces transgéniques sont présentes au voisinage). Le classement définit quatre types de confinements (type S1, basé sur le contrôle de la dissémination du pollen - essentiellement pour les plantes dont les graines ne survivent pas à l'hiver en France- ; type S2, reposant sur le contrôle de la dissémination du pollen et le contrôle de la dissémination des graines - essentiellement pour les plantes dont les graines survivent au froid, ainsi qu'à d'autres conditions adverses ; type S3, fondé sur le contrôle de la dissémination du pollen et des graines, le contrôle des insectes vecteurs de virus, le contrôle de certains micro-organismes ; type S4, pour le contrôle de toutes les possibilités de dissémination, lorsque la plante ou le gène sont suspectés de présenter des risques potentiels importants).

Pour la thérapie génique, les classements sont effectués au cas par cas en fonction du vecteur, du matériel génétique transporté, de la voie et de la technique d'administration.

La « dissémination volontaire d'OGM » constitue un deuxième pan complémentaire de la réglementation.

La notion de dissémination volontaire, contenue dans le titre même de la directive, s'est révélée, au vu des controverses qui ont suivi, maladroite et il eut été préférable de retenir la notion d'expérimentation en plein champ.

Au niveau communautaire, la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil du 12 mars 2001, relative à la dissémination volontaire d'OGM dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil, est entrée en vigueur le 17 octobre 2002⁸⁸.

Faisant référence au principe de précaution, elle pose le principe d'une évaluation⁸⁹ préalable au cas par cas, définit une méthodologie commune d'évaluation des risques pour l'environnement, basée sur la consultation de scientifiques indépendants et un objectif commun pour la surveillance des OGM après leur dissémination volontaire ou leur mise sur le marché, et pose le principe de la consultation du public dans le processus d'autorisation.

Elle prévoit une élimination progressive des marqueurs résistants aux antibiotiques, mais souligne l'intérêt de poursuivre les recherches, en insistant sur la nécessité de mener des recherches systématiques et indépendantes sur les risques potentiels, en observant que la dissémination volontaire d'OGM au stade de la recherche est dans la plupart des cas une démarche nécessaire dans la mise au point de nouveaux produits dérivés d'OGM ou en contenant et en posant le principe de la réalisation « d'essais sur le terrain » pour obtenir une AMM.

La directive opère une distinction entre, d'une part (partie B), la dissémination volontaire d'OGM à toute autre fin que la mise sur le marché (disséminations expérimentales en R&D), qui est soumise à des procédures nationales et différenciées et, d'autre part (partie C), la mise sur le marché en tant que produit et élément de produit, qui relève de politiques sectorielles.

La partie B n'est pas applicable aux médicaments à usage humain ou vétérinaire, ni la partie C, sous réserve de l'application de dispositions équivalentes, pour prévenir les risques pour l'environnement.

La directive annonce que la Commission émettra des propositions sur la responsabilité environnementale couvrant également les dommages causés par les OGM.

Lors de leur audition, les représentants d'ORGANIBIO⁹⁰ ont indiqué qu'ils étaient favorables à la transposition intégrale de la directive, avec en particulier la conservation du principe de législations sectorielles, selon les secteurs économiques d'activité (semences, aliments, médicaments), le maintien de la distinction entre d'une part, la dissémination volontaire à d'autres fins que la commercialisation (partie B), soumise à des procédures nationales et, d'autre part, les autorisations de mise sur le marché relevant d'une procédure européenne, ainsi que la sauvegarde de procédures simplifiées.

Les procédures d'autorisation nationales actuelles suscitent une série d'interrogations qui n'ont pas à ce jour reçu en France⁹¹ de réponses satisfaisantes.

S'agissant des expérimentations en plein champ de plantes génétiquement modifiées, la situation française est particulièrement préoccupante, les procédures d'autorisation restant peu transparentes, donc contestées⁹². Le rapport établi à la suite du débat sur les OGM et les essais au champ qui s'était déroulé les 4 et 5 février 2002 au Conseil économique et social garde aujourd'hui toute sa pertinence, tant en ce qui concerne son analyse des conditions dans lesquelles peuvent être justifiées des expérimentations au champ, notamment au regard des enseignements tirés des études en milieu confiné, que ses observations sur la procédure d'autorisation, qui ignore les élus locaux et n'a pas permis d'assurer à la Commission du génie biomoléculaire une légitimité suffisante. Il a aussi mis en évidence les difficultés actuelles liées à une gestion préventive au cas par cas, dans le cadre des essais, des risques de dissémination, dont les conséquences peuvent être non seulement sanitaires et environnementales, mais aussi économiques, eu égard aux seuils réglementaires de présence fortuite définis au niveau communautaire. Cette question rend nécessaire de mieux expliciter les conditions d'autorisation pour la détermination des lieux d'implantation afin de régler dans les meilleures conditions possibles la coexistence d'essais et de cultures avoisinantes en prenant en compte non seulement la présence de telles cultures mais aussi leur nature, conventionnelle ou biologique, ainsi que les caractères des plantes cultivées et pour la détermination des distances d'espacement et des autres mesures de « confinement » telles que les barrières polliniques. La nécessité de mettre au point des protocoles de suivi pour les autorisations pluriannuelles et des contrôles prolongés du terrain et de l'environnement après les essais avait aussi été soulignée.

Pour les essais de thérapie génique, l'Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Produits de Santé fonctionne comme « un guichet unique » et les autorisations prennent en compte les avis de la Commission du Génie Génétique qui détermine la classe de risque et le niveau de confinement des différents OGM, de la Commission du Génie biomoléculaire qui évalue le risque de dissémination dans l'environnement et précise la durée de confinement minimum à respecter et des groupes de travail de l'AFSSAPS (sécurité virale, qualité pharmaceutique du produit, pré-requis pharmaco-toxicologiques, protocole clinique). « La phase ambulatoire du traitement est assimilée à une « dissémination volontaire » d'OGM et l'autorisation de passer de la phase confinée à la phase ambulatoire est donnée lorsque le sujet n'est plus considéré comme une source d'OGM qu'il serait susceptible de disséminer sans contrôle dans l'environnement. Dans tous les cas, cette décision nécessite un avis de la Commission du Génie Biomoléculaire et un avis de la CGC »⁹³.

La mise sur le marché forme un troisième corps de règles.

Dans le domaine de la santé, certains produits issus des biotechnologies doivent suivre la procédure « normale » d'autorisation sur le marché des médicaments.

Les essais cliniques (et leurs résultats) constituent alors une condition préalable à l'autorisation de mise sur le marché, celle-ci pouvant être nationale⁹⁴ ou européenne⁹⁵. La commercialisation des produits hors de l'Union européenne est subordonnée à des procédures d'enregistrement auprès des autorités nationales concernées (Federal Drug Administration, pour les Etats-Unis, Kosheisho, pour le Japon).

En vertu du Règlement (CEE) 2309/93 du Conseil, les médicaments indiqués à l'annexe A (médicaments issus de la biotechnologie ou promoteurs de croissance utilisés en médecine vétérinaire) ne peuvent être mis sur le marché européen sans qu'une autorisation n'ait été délivrée par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments. Dans son rapport, le groupe de travail biacadémique sur la thérapie génique soulignait le caractère long et coûteux de cette procédure centralisée : « quatre à six mois de présentation et de validation du dossier, quatre mois pour le premier rapport d'évaluation incluant les demandes d'éclaircissements, sept mois pour connaître l'opinion du comité instruisant le dossier y compris sur les réponses aux questions posées, trois mois pour l'avis définitif du comité et trois mois enfin pour l'avis de l'Agence européenne ». Une procédure est en cours au niveau communautaire depuis novembre 2001, pour modifier la procédure centralisée de délivrance de l'AMM, le Conseil ayant en septembre 2003 souhaité que cette procédure obligatoire soit limitée aux nouveaux médicaments destinés au traitement du cancer, du sida, des maladies neuro-dégénératives et du diabète, avec une clause de révision de la liste des maladies concernées dans un délai de quatre ans.

Le Règlement (CE) 141/2000 du Parlement européen et du Conseil définit pour sa part la procédure applicable aux médicaments destinés aux « maladies orphelines », dont les critères de définition reposent sur une prévalence ne dépassant pas cinq pour mille, une gravité suffisante et un bénéfice éventuel pour le malade traité. Ce dispositif permet de réduire les frais d'enregistrement tout en accordant une exclusivité commerciale pour dix ans. Le Comité des médicaments orphelins évalue la qualité, la sécurité et l'efficacité du produit. Selon le groupe de travail précité sur la thérapie génique, il fallait compter 60 jours pour la présentation et la validation du dossier, 90 jours d'examen par le comité et 45 jours pour la décision finale de la Commission européenne. Des régimes d'incitation au développement de médicaments orphelins existent aussi aux Etats-Unis depuis 1983 et au Japon depuis 1993.

Les conditions d'autorisation de mise sur le marché des « biogénériques » restent pour leur part encore incertaines, tant en Europe qu'aux Etats-Unis, notamment en ce qui concerne l'exigence éventuelle d'essais précliniques et cliniques, pour les médicaments « bio-similaires », alors que pour les médicaments génériques chimiques, des études de bioéquivalence avec le produit déjà commercialisé sont suffisantes.

Dans le domaine alimentaire, une autorisation est également exigée pour commercialiser des OGM ou des dérivés dans l'Union européenne.

Avant l'intervention du Règlement dit « NF/NF » (Novel Food/Novel Feed), il n'existait pas de réglementation spécifique applicable pour la filière de l'alimentation animale et des produits obtenus à partir de plantes génétiquement modifiées ont été autorisés pour cette filière, par le biais de la procédure générale d'autorisation (soja, maïs et colza). S'agissant de l'alimentation humaine, une réglementation communautaire, applicable à l'ensemble des nouveaux aliments et nouveaux ingrédients, y compris ceux issus des biotechnologies modernes, a été introduite en 1997 (règlement n°258/97) mais aucun OGM n'est à ce jour directement consommable en alimentation humaine.

Le nouveau règlement NF/NF met en place un cadre unique pour l'autorisation et l'étiquetage des OGM et de leurs dérivés destinés à l'alimentation humaine ou animale et couvre les denrées et les ingrédients alimentaires. La procédure est désormais totalement centralisée mais reste complexe et lourde. Par le biais de ce règlement, peuvent être autorisées la dissémination dans l'environnement (culture) et la commercialisation de denrées alimentaires contenant cet OGM ou ses dérivés.

Le Règlement (CE) 1829/2003 du Parlement européen et du Conseil, du 22 septembre 2003, concernant les denrées alimentaires et aliments pour animaux génétiquement modifiés, entré en application en avril 2004, pose les principes de libre choix des consommateurs, d'étiquetage, de traçabilité. Le détail de cette réglementation sera développé dans le chapitre suivant.

Il s'applique sans discrimination aux produits importés dans les pays de l'Union et fait référence au protocole de Carthagène sur la prévention des risques biotechnologiques.

S'agissant des denrées alimentaires génétiquement modifiées destinées à l'alimentation humaine, il pose le principe d'une AMM communautaire, valable 10 ans et renouvelable et celui de l'étiquetage.

Pour les aliments génétiquement modifiés pour animaux, hors ingrédients, il définit les mêmes principes d'autorisation et d'étiquetage, en retenant le même seuil⁹⁶.

Le Règlement (CE) 1830/2003 du Parlement européen et du Conseil, du 22 septembre 2003, concernant la traçabilité et l'étiquetage des OGM et la traçabilité des produits destinés à l'alimentation humaine ou animale produits à partie d'OGM et modifiant la directive 2001/18 précise les conditions d'étiquetage et de traçabilité.

Il n'est pas applicable aux médicaments à usage humain ou vétérinaire, qui sont autorisés en vertu d'un règlement de 1993 (Règlement CEE 2309/93) et il donne une définition des OGM, en excluant les techniques énumérées à l'annexe IB de la directive 2001/18/CE.

Il opère une distinction entre les produits qui consistent en OGM et les produits destinés à être des denrées alimentaires et des aliments produits à partir d'OGM.

Il définit des règles de traçabilité ainsi que d'étiquetage, en exemptant les traces fortuites ou techniquement inévitables.

Une seule évaluation des risques et une seule autorisation seront ainsi désormais nécessaires pour un OGM et ses utilisations ultérieures et l'évaluation scientifique incombera à l'Autorité européenne de sécurité des aliments.

David Byrne, commissaire européen chargé de la santé et de la protection des consommateurs a souligné en juillet 2003 que l'Union européenne disposait dorénavant de la « meilleure législation au monde » sur les OGM.

Aux Etats-Unis, dès l'origine, le principe d'une régulation des biotechnologies par les lois existantes, applicables aux autres produits, a été retenu. Mais le dispositif est devenu très lourd à gérer, en raison de la multiplicité des lois régissant les différents domaines (loi sur les pesticides, loi sur les fongicides, loi sur la sécurité alimentaire, loi sur le contrôle des substances toxiques, loi sur les microorganismes pour les biocapteurs par exemple) et des agences de contrôle (FDA, EPA et USDA⁹⁷ notamment).

La logique qui avait prédominé dans les années 80, lors de l'introduction des biotechnologies, fondée sur l'analyse du produit et non sur la prise en compte du processus, génère de plus en plus d'effets pervers. Pour certains produits, plusieurs agences sont compétentes (FDA et USDA pour les plantes tolérantes aux herbicides, EPA et USDA pour les essais aux champs, voire pour les pesticides FDA, EPA et USDA). Des efforts ont néanmoins été entrepris pour coordonner l'action de ces différentes administrations et une base de données commune a dû être constituée.

Le développement des biotechnologies, avec la production aux Etats-Unis de poissons, d'insectes et de bétails génétiquement modifiés, soulève par ailleurs de nouvelles difficultés, le cadre réglementaire actuel se révélant particulièrement inadapté et lacunaire.

Ce développement semble ainsi rendre nécessaire une réorganisation des structures administratives de contrôle, dont la complexité actuelle paraît peser sur les coûts d'homologation, le chiffre d'un million de dollars ayant été avancé par la Pew Initiative Food and Biotechnology.

D'autres contraintes, plus commerciales que réglementaires, régulent le secteur des biotechnologies aux Etats-Unis. La problématique de la coexistence des filières y est posée, même si elle est moins visible qu'ailleurs.

Le développement des cultures OGM suscite en effet parfois des inquiétudes. Les règles concernant l'établissement de « zones refuges » ne sont respectées, selon l'EPA, qu'à 60 ou 80 %, les petits exploitants constituant les principaux contrevenants.

Les risques de contamination ont provoqué des réactions ciblées⁹⁸, à l'encontre du « biopharming », de l'utilisation d'un blé génétiquement modifié mis au point par MONSANTO, les producteurs craignant perdre leurs débouchés en Europe et au Japon, ou de la mise en culture d'OGM dans les zones de culture de produits « biologiques ». Certains comtés (4 en Californie) ont ainsi pris l'initiative d'interdire les cultures OGM.

Mais surtout, le système de distribution impose ses propres règles. Ainsi, bien que le régime des produits « bio » soit souple (il repose sur la prise en compte du processus de production et non sur l'analyse du produit qui en est issu), les vendeurs de ces produits pourraient exiger à l'avenir des certifications supplémentaires.

En outre, la mise au point de produits présentant certains caractères, par exemple des huiles bénéfiques pour la santé, pourrait favoriser l'introduction de règles de traçabilité.

Les conditions de circulation de certains produits issus des biotechnologies constituent un domaine appelé aussi à être de plus en plus encadré.

Le Protocole de Carthagène sur la prévention des risques biotechnologiques relatif à la convention sur la diversité biologique, adopté le 29 janvier 2000, contient plusieurs mesures destinées à assurer un niveau adéquat de protection pour le transfert, la manutention et l'utilisation sans danger d'OGM susceptibles d'avoir des effets défavorables sur la conservation et l'utilisation durable de la diversité biologique et sur la santé humaine. Il ne s'applique pas aux mouvements transfrontières d'organismes du même type qui sont des produits pharmaceutiques destinés à l'homme, lesquels relèvent d'autres accords ou organismes internationaux.

Le Règlement (CE) du Parlement européen et du Conseil 1946/2003 du 15 juillet 2003 relatif aux mouvements transfrontières des OGM a édicté un certain nombre de règles opposables aux exportateurs communautaires en vue de l'application de ce protocole et qui consistent à instituer une procédure de notification et à subordonner l'exportation au consentement explicite du pays tiers importateur⁹⁹.

Selon le protocole, la Communauté peut appliquer sa législation intérieure pour les mouvements transfrontières d'OGM à l'intérieur de son territoire douanier. Les considérants du Règlement précité constatent qu'il est inutile d'adopter des dispositions supplémentaires, tant pour les importations dans la Communauté, que pour le transport, la manutention et l'emballage sans danger des OGM, la législation communautaire en vigueur¹⁰⁰ édictant déjà des règles appropriées.

Sous forme transformée ou non, le soja, le maïs et le coton, qui constituent les cultures transgéniques les plus répandues, sont aussi les produits agricoles les plus échangés à l'échelle mondiale.

Si différents instruments internationaux d'application obligatoire ou volontaire lient les pays qui en sont signataires, tels que le Codex Alimentarius ou le protocole de Carthagène, il n'existe pas d'instance internationale d'homologation des OGM, ni d'instance internationale ayant pouvoir d'autoriser les échanges d'OGM d'un pays à l'autre.

Conformément aux règles de l'OMC, toute entrave au commerce est interdite sauf si elle est fondée sur des motifs valables, notamment de santé publique. Or, aujourd'hui, aucun élément scientifique ne permet d'interdire les importations d'OGM en Europe. En mai 2003, les Etats-Unis, le Canada et l'Argentine ont déposé une plainte contre « le moratoire de fait » appliqué dans l'Union européenne (suspension des examens de demande d'AMM) depuis le 24 juin 1999, à la demande de la France, de l'Italie, de la Grèce, du Luxembourg, du Danemark, qui ont été rejoints par l'Autriche et la Belgique.

c) L'évaluation des risques et des bénéfices

Les conditions dans lesquelles sont évalués les risques et les bénéfices des produits issus des biotechnologies constituent un enjeu essentiel pour leur développement.

Des auditions organisées, il ressort que des différences profondes existent entre les analyses portant sur le dispositif applicable aux médicaments issus des biotechnologies d'une part et celui applicable aux produits issus des biotechnologies destinés à l'alimentation d'autre part.

Dans le cas des médicaments, les principales remarques ont été formulées au sujet du coût des essais cliniques et des procédures administratives de mise sur le marché et de fixation des prix. Accessoirement, ont été évoquées, notamment au Japon, les difficultés rencontrées pour « recruter » des patients pour tester les produits développés. Mais, en règle générale, ni les principes applicables au déroulement des essais, ni les méthodes d'évaluation de leurs résultats n'ont fait l'objet de critiques. La coexistence de différentes procédures donnant accès aux différents marchés ne semble pas constituer une entrave majeure ; si elle crée des sujétions administratives supplémentaires, elle ne paraît pas véritablement contrarier la fluidité des stratégies commerciales, des grands groupes tout au moins. En revanche, les délais et l'insuffisante transparence des procédures de décision nationale et/ou européenne ont été souvent évoqués.

Ce relatif « consensus » sur les conditions d'évaluation des risques et des bénéfices des produits de santé issus des biotechnologies résulte en partie des efforts conduits depuis de nombreuses années par les Etats pour harmoniser et adapter les règles éthiques et méthodologiques encadrant les essais cliniques, lesquels constituent une condition préalable à l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, celui-ci faisant l'objet, après sa mise sur le marché, d'autres modes d'évaluation¹⁰¹.

Au niveau international, les préoccupations sont essentiellement éthiques, en visant à assurer la protection des personnes sur lesquelles sont pratiquées des essais cliniques¹⁰² et économiques, pour harmoniser les règles d'enregistrement des médicaments testés, comme les lignes directrices sur les essais cliniques, publiées par la Conférence internationale d'harmonisation, lancée en 1990 et qui rassemble des représentants des instances de réglementation et des entreprises industrielles d'Europe, du Japon et des Etats-Unis.

Au niveau communautaire, plusieurs initiatives ont également été prises. Des travaux d'harmonisation ont été conduits, depuis 1993, sur les exigences techniques des essais et de fabrication des médicaments à usage humain (et vétérinaire), ainsi que sur l'étiquetage, la publicité, la distribution en gros, la délivrance sur prescription médicale et la transparence des procédures de fixation des prix et de remboursement. Le 25 novembre 1998, la Commission a adopté une communication sur le marché unique des produits pharmaceutiques, abordant les questions de l'accès aux médicaments et de l'innovation pharmaceutique.

S'agissant plus particulièrement des essais cliniques, il convient de mentionner :

_ La création en 1993, sur la base d'un Règlement et de trois directives sur l'AMM, de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA), dont le siège est à Londres. Cette agence, sur la base de l'examen des essais cliniques, donne un avis à la Commission européenne qui prend la décision d'AMM. Elle peut également demander le retrait du produit par les Etats membres. Depuis le 1^er janvier 1995, les firmes ont le choix entre une procédure décentralisée, fondée sur le principe de reconnaissance mutuelle des autorisations nationales accordées et une procédure d'autorisation centralisée. Celle-ci, dès 1995, a été rendue obligatoire pour les médicaments issus des procédés biotechnologiques, mais reste optionnelle, depuis 1998, pour les médicaments contenant une nouvelle substance active n'ayant pas encore été autorisée par un Etat membre comme médicament à usage humain,

_ Le programme trilatéral d'harmonisation des essais des médicaments, avec les Etats-Unis et le Japon, visant à réduire le coût global de la recherche pharmaceutique mondiale,

_ Les dispositions de simplification adoptées en faveur des maladies rares et des médicaments orphelins,

_ La directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et qui fait référence à la Déclaration d'Helsinki,

_ Surtout, la directive 2001/20/CE¹⁰³ relative à l'application de bonnes pratiques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain, adoptée le 4 avril 2001, qui devait être transposée avant mai 2003, pour une application en mai 2004 et qui inclut dans son champ les thérapies cellulaires et géniques et concerne tous les essais cliniques (I à IV) réalisés dans les pays de l'Union européenne ou les pays tiers.

Au niveau national, le cadre des essais sur l'être humain en vue de la connaissance biologique ou médicale a été défini par la « loi Huriet » du 20 décembre 1988 modifiée.

Cette loi a introduit les principes suivants :

_ Principe du consentement libre, éclairé et exprès de la personne se prêtant aux essais,

_ Création de comités consultatifs pour la protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB)¹⁰⁴ qui donnent un avis. Ces comités sont chargés d'une part de contrôler l'application du principe du consentement et d'autre part d'évaluer le projet de recherche (validité scientifique du projet, qualité des moyens mis en œuvre, acceptabilité éthique). Ils sont saisis avant le début des recherches par l'investigateur. Leur avis est consultatif, la décision appartenant aux autorités de santé (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé pour les produits visés à l'article L. 5311-1 ou, dans les autres cas, ministre de la santé) lorsque l'avis est défavorable. Ils doivent rendre leur avis dans un délai de cinq semaines¹⁰⁵.

_ Définition des obligations¹⁰⁶ incombant au promoteur des essais, qui est la personne physique ou morale prenant l'initiative de la recherche : obligation de souscription d'une assurance garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant ; les résultats de la recherche lui appartiennent mais il doit les communiquer à l'autorité sanitaire et l'informer préalablement de son intention de procéder à des essais ; il supporte la charge financière de l'étude prévue par le protocole, assure la gestion du stock des produits testés, fournit ces produits, conditionnés et étiquetés de manière à respecter un éventuel essai en aveugle,

_ Définition des obligations pesant sur l'investigateur¹⁰⁷, qui est la personne qui dirige et surveille la réalisation de la recherche et qui est lié au promoteur par un contrat de recherche ; il doit recueillir le consentement des volontaires et assurer leur information ; il doit respecter les « bonnes pratiques cliniques »,

_ S'agissant de l'indemnisation éventuelle des volontaires, la loi Huriet, qui opèrait une distinction entre recherche sans bénéfice direct et recherche avec bénéfice direct, interdit d'indemniser les volontaires pour les essais avec bénéfice direct et fixe un montant maximum annuel d'indemnisation pour les volontaires sans bénéfice direct, à la charge du promoteur.

La récente loi relative à la politique de santé publique a modifié ce dispositif pour tenir compte notamment de la directive sur les essais cliniques. Les modifications principales portent sur :

_ La suppression de la distinction entre les recherches sans bénéfice individuel direct et celles avec bénéfice individuel direct, au profit de la notion, retenue par la directive de balance bénéfice-risque ; cette suppression emporte un certain nombre de modifications, qui concernent principalement le régime de responsabilité applicable au promoteur, avec une généralisation du régime de responsabilité pour faute présumée, mais aussi le régime indemnitaire des personnes se prêtant aux recherches, qui peuvent désormais toutes (à l'exception de certaines personnes, comme les femmes enceintes) percevoir du promoteur une rétribution dans la limite d'un montant maximum, ainsi que le régime d'autorisation des sites d'expérimentation,

_ Le rôle des CCPPRB, qui deviennent des « comités de protection des personnes » et dont les fonctions d'évaluation sont étendues, les décisions des autorités sanitaires étant par ailleurs désormais prises sur leur « avis conforme »¹⁰⁸,

_ La généralisation des autorisations expresses par les autorités sanitaires, avec une modification des règles d'autorisation des essais portant sur l'usage de produits de thérapie génique ou cellulaire¹⁰⁹ et un renvoi des délais au domaine réglementaire¹¹⁰,

_ L'aménagement du régime de consentement pour faciliter les recherches sur les personnes vulnérables, comme les mineurs et les majeurs protégés,

_ La création d'une base de données des recherches biomédicales, en relation avec la base européenne.

Sur le plan technique, pour les essais thérapeutiques, différentes phases sont distinguées.

Les essais cliniques.

Avant les phases cliniques proprement dites, auxquelles participent des êtres humains, se déroule une phase pré-clinique, comportant des études in vitro qui portent par exemple sur les caractères biochimiques, les propriétés pharmacologiques, la toxicité du produit, ainsi que les études animales, en particulier l'utilisation de modèles animaux et les tests destinés à mesurer les effets thérapeutiques et la toxicité potentielle des produits.

Les essais cliniques n'ont lieu qu'une fois que les travaux des phases précédentes ont été menés à bien. L'essai clinique n'est donc engagé qu'à l'issue de l'examen du dossier complet de pharmacologie expérimentale pré-clinique, qui comporte des études de pharmacologie générale et spéciale, toxicologiques, pharmacocinétiques menées sur plusieurs espèces animales et une fois la forme galénique mise au point. Ils se répartissent en quatre phases :

_ La phase I concerne des essais sur des volontaires sains pour tester les propriétés pharmacologiques et la toxicité du nouveau médicament. Il s'agit du premier essai d'un traitement chez l'homme. En cancérologie, les essais sont conduits sur des malades pour lesquels les autres thérapies ont échoué. En règle générale, il vise à étudier les conditions d'absorption, de passage dans le sang, de transport, de fixation, de dégradation, d'élimination du produit. En France, ces essais sont pratiqués dans des locaux spécialement équipés, ayant reçu une autorisation particulière pour ce type d'essais. Ces études sont réalisées sur un petit nombre de sujets, de l'ordre de quelques dizaines.

_ La phase II porte sur un nombre limité de patients pour tester les effets potentiels sur des malades. Une fois la dose toxique connue au terme de la phase I, l'efficacité et la tolérance du produit utilisé à dose thérapeutique sont étudiées. Il s'agit de déterminer les modalités optimales d'administration du produit (voie d'administration, régularité des prises, posologie). Le nombre de patients est limité à 20 ou 25, qui est un nombre suffisant pour une exploitation statistique des résultats permettant une extrapolation. Généralement, plusieurs groupes sont constitués, selon la dose administrée ou les modalités d'administration. Les études sont réalisées à l'hôpital ou en ville chez des médecins spécialistes ou généralistes. Deux étapes sont classiquement distinguées : la phase IIA, qui porte sur la tolérance au médicament, pour identifier notamment la relation dose-effet indésirable, et la phase IIB qui étudie la tolérance et l'efficacité lors des augmentations de doses, avec le cas échéant des comparaisons avec d'autres produits. La phase II dure environ trois mois.

_ La phase III fait intervenir un grand nombre de patients, pour évaluer les effets du produit et déterminer la posologie qui convient. Il s'agit d'une phase comparative, pour étudier l'efficacité comparée du nouveau produit avec l'activité d'un produit de référence ou d'un placebo. 200 à 400 malades sont impliqués, parfois 1 000 ou plus dans chaque groupe. La taille de l'échantillon est en effet fonction de la différence attendue entre les deux traitements. « Plus la différence d'efficacité estimée entre deux traitements est faible, plus le nombre de sujets à inclure est important pour montrer une différence significative. A l'opposé, si le traitement est très efficace, un petit nombre de patients suffit pour un résultat statistiquement significatif »¹¹¹. Au terme de cette phase de confirmation, la procédure d'AMM est engagée qui permettra de délivrer le produit sur prescription médicale et éventuellement d'en obtenir le remboursement par la sécurité sociale. La phase III dure généralement de un à trois ans.

_ La phase IV est réalisée, une fois le produit commercialisé, pour recenser les effets secondaires rares ou à long terme. Elle intervient après l'autorisation de mise sur le marché et relève aussi de la pharmacovigilance. La phase s'étend sur cinq à dix ans.

Comparaison internationale de l'évaluation avant mise sur le marché de produits alimentaires.

S'agissant des produits alimentaires issus des biotechnologies, les règles d'évaluation restent encore disparates et les différences d'approches pour l'évaluation des risques, selon les Etats, ont entraîné des décisions différentes, mais aussi des procédures différentes (autorisation explicite préalable, simple notification).

Ainsi, par exemple, le dispositif mis en place aux Etats-Unis¹¹² diffère de celui retenu dans l'Union européenne.

En 1992, la FDA a publié un document consacré aux aliments et à la nourriture animale dérivés de nouvelles variétés de plantes, y compris celles produites par les nouvelles méthodes de l'ADN recombinant et aux conditions dans lesquelles le Federal Food, Drug and Cosmetic Act devait leur être appliqué.

Le premier aliment soumis à la FDA et issu de l'utilisation de l'ADNr fut la tomate Flavr SavrTM. Avant de prendre sa décision, la FDA a organisé une réunion publique de son comité consultatif sur les aliments, un comité formé d'experts recrutés à l'extérieur de la FDA et a discuté les conditions d'évaluation pendant environ quatre ans.

Après la décision prise sur ce produit, la FDA n'a pas jugé nécessaire de réaliser un examen scientifique complet de chaque aliment issu d'une culture modifiée biologiquement, mais elle a informé l'industrie de l'intérêt de consulter la FDA avant d'engager les procédures de commercialisation. En 2000, 45 consultations avaient eu lieu depuis l'introduction de cette nouvelle procédure.

En 1996, la FDA a tenu une conférence sur l'allergénicité ; de 1996 à 1998, un projet de directive concernant l'utilisation de gènes marqueurs résistants aux antibiotiques comme agents de sélection spécifique a été examiné. En 1999, trois réunions publiques ont été organisées par la FDA sur l'évaluation de la sécurité et l'étiquetage.

Au sein de l'EPA, l'Agence de protection de l'environnement, divers caractères résistants aux insectes nuisibles ont été évalués. Certains relèvent des lois sur les pesticides et ont fait l'objet d'une inscription à ce titre. D'autres, qui résultent de l'application de méthodes traditionnelles de sélection, ont été exclues de la procédure d'inscription.

Pour la première catégorie, des tests de toxicologie et des analyses biochimiques ont été réalisés afin d'évaluer la toxicité éventuelle et les risques d'allergénicité des aliments. La plupart de ces caractères concernaient des toxines issues du bacille thuringiensis.

L'inspection phytosanitaire et vétérinaire (l'APHIS- Animal and Plant Health Inspection Service), relevant du ministère de l'agriculture, autorise également les essais au champ et reçoit les notifications préalables à l'introduction d'un produit réglementé.

Au niveau international, le principe d'une évaluation des risques sanitaires et environnementaux a été retenu, comme le montre notamment le Protocole de Carthagène qui fait référence aux effets sur « la conservation et l'utilisation durable de la diversité biologique, compte tenu également des risques pour la santé humaine ».

Un projet de lignes directrices pour l'évaluation des dossiers OGM a été élaboré par le Codex Alimentarius en se fondant notamment sur les consultations FAO/OMS d'experts internationaux.

Des travaux ont été engagés, en particulier au sein de l'OCDE, pour harmoniser les conditions d'analyse et de gestion des risques.

Deux rapports ont été élaborés en 2000, l'un consacré aux questions de sécurité sanitaire liées à la consommation par l'homme et l'animal¹¹³, l'autre abordant les problèmes environnementaux¹¹⁴.

Sur le plan sanitaire, le premier rapport de l'OCDE énonce « les principes scientifiques reconnus à l'échelle mondiale » en matière d'évaluation de la sécurité des aliments modifiés biologiquement, tout en observant qu'un consensus scientifique sur l'évaluation du risque, largement répandu, se dégage sur le fait que « ce n'est pas le processus appliqué dans la sélection, mais le résultat génétique et la souche qui importent » et en soulignant que les recherches actuelles en génomique, protéomique et métabolomique amélioreront les outils d'évaluation de la sécurité des nouveaux aliments.

En ce qui concerne la sécurité des aliments entiers, le rapport souligne que les risques ne sont pas spécifiques aux produits issus de la biotechnologie moderne et que le concept d'équivalence en substance vise seulement à démontrer qu'un produit GM n'est pas moins sûr qu'un produit traditionnel, en rappelant les limites liées à la diversité des modèles de consommation d'une région à une autre et en notant qu'à l'avenir, il y aura des aliments GM qui n'auront aucun équivalent traditionnel approprié.

Il en est de même de l'introduction d'allergènes, mais le rapport observe que les évaluations de sécurité des aliments GM incluent généralement une évaluation des allergènes dans les aliments. Ainsi, lors d'une expérience en 1996, des chercheurs ont introduit un gène d'une noix du Brésil dans une graine de soja en vue d'améliorer sa valeur nutritive et, au cours des recherches, il a été découvert que la protéine de noix du Brésil introduite réagissait au sérum de personnes sensibles à la noix du Brésil ; on aurait d'ailleurs pu prévoir ce phénomène, dans la mesure où la protéine extraite de la noix du Brésil avait elle-même des propriétés allergogènes. Le soja transgénique ainsi modifié n'a donc jamais été commercialisé. La principale difficulté réside dans le fait que les tests actuels ne peuvent déceler que les protéines allergéniques connues, mais le développement de modèles d'animaux offre de nouvelles solutions, comme l'amélioration des méthodes de tests. On n'a pas pu établir à ce jour (2004) des risques allergéniques des produits GM déjà approuvés distincts des risques allergiques déjà connus dans l'alimentation.

Les développements concernant les marqueurs de résistance aux antibiotiques montrent en revanche que les évaluations dans ce domaine restent incertaines.

Lors de leur audition, les représentants de l'OCDE entendus ont notamment souligné les points suivants :

_ Les travaux conduits par l'OCDE ne visent pas à déterminer si les OGM sont « bons » ou au contraire s'ils sont « mauvais », mais à définir des bases communes d'évaluation, afin que les méthodes d'évaluation soient les mêmes, la gestion des résultats de ces évaluations incombant à chaque Etat,

_ Eu égard aux nombreux tests réalisés et aux expériences menées par les différents Etats, on peut considérer que les risques sanitaires sont négligeables pour les produits actuellement mis sur le marché ; en revanche les futurs produits, comme les alicaments, soulèveront probablement d'autres types de problèmes,

_ Les méthodes utilisées visant à identifier des différences ne sont pas toujours pertinentes et on peut toujours chercher, avec de nouvelles technologies, des différences, mais ce sont des questions sans fin, qui n'ont pas forcément de lien avec la santé. A priori, si la commercialisation d'un OGM est permise, c'est qu'il est sans risque pour la santé. Dans le cas contraire, il conviendrait de l'interdire.

_ Aux Etats-Unis, la FDA jouit d'une très grande autorité auprès du public qui lui fait confiance ; ce n'est pas le cas en Europe, ni dans certains pays européens, ce qui explique que les discussions s'y poursuivent,

_ Au niveau de l'OCDE, c'est la question de la sécurité environnementale qui soulève le plus de difficultés car il convient d'évaluer les effets à long terme.

Sur le plan environnemental, le second rapport de l'OCDE souligne que plusieurs Etats ont acquis désormais une expérience, les premiers essais en champ ayant été réalisés en 1986 et les premières plantations commerciales ayant été introduites au milieu des années 1990. Il énumère les principales questions posées.

Pour les végétaux, par exemple, sont évoqués le transfert génique aux végétaux apparentés, par le pollen, avec le risque de conférer des avantages sélectifs, le transfert de gènes aux espèces non apparentées, l'établissement et la persistance des populations d'organismes transgéniques, l'envahissement par les plantes nuisibles en milieu agricole, l'instabilité des modifications génétiques et les effets secondaires et non visés.

Il souligne que « le but ultime de l'harmonisation est de parvenir à une acceptation mutuelle des décisions, ce qui se fera bien entendu dans un avenir plutôt lointain ». En effet, en dépit d'un haut niveau d'homogénéité dans les évaluations, des décisions divergentes sont prises, en raison des différences environnementales, mais aussi de la diversité des procédures et des disciplines scientifiques impliquées (biologie moléculaire/études écologiques), ainsi que de considérations socio-économiques.

En France, plusieurs travaux ont été conduits récemment par l'AFSSA. Dans un document consacré à l'évaluation des risques relatifs à la consommation de produits alimentaires composés ou issus d'organismes génétiquement modifiés (janvier 2002)¹¹⁵, elle observe que dans le cas d'un OGM, du fait de l'introduction, de la modification ou de la suppression d'un caractère, l'organisme résultant est a priori différent et qu'en conséquence, l'évaluation du risque sur la seule démonstration de l'équivalence substantielle n'est pas suffisante. Cette étude sera analysée dans le paragraphe suivant. Différents essais doivent donc être réalisés, en particulier des essais de toxicité sur animaux d'une certaine durée, des essais sur animal de la tolérance au produit fini et des évaluations du pouvoir allergénique. Mais ces essais rencontrent certaines limites, liées à la mise en œuvre de nouvelles techniques encore au stade de la recherche (transcriptome, protéome et métabolome), à la faisabilité de certains essais (expérimentation sur des animaux en nombre suffisant et pendant une durée suffisante), et à l'évaluation des effets à long terme chez l'animal et chez l'homme (des essais cliniques sont ainsi envisagés, non seulement d'ailleurs pour des OGM, mais aussi pour des nutriments tels que les vitamines ou les minéraux parfois consommés en quantités importantes sous des formes concentrées).

Par ailleurs, l'AFSSA a organisé un colloque sur l'évaluation des bénéfices pour la santé des OGM dans l'alimentation¹¹⁶ qui a permis de prendre conscience de l'intérêt d'une évaluation des bénéfices face aux risques que représentent pour la santé l'utilisation de pesticides ou la présence de mycotoxines dans les plantes.

En revanche, il semble plus difficile de disposer d'études sur les modalités d'évaluation des effets environnementaux, comme des résultats des essais réalisés. On peut relever cependant une multiplication des études écologiques sur la dispersion pollinique. La directive 90/220/CE a fixé des lignes directrices, avec la prise en compte des « effets directs », « indirects », « immédiats » et « différés », l'évaluation des risques pour l'environnement s'effectuant « au cas par cas », ce qui conduit à moduler les exigences en fonction du type d'OGM concerné, de l'usage prévu et de l'environnement récepteur potentiel. L'annexe II de la directive 2001/18/CE pose le principe de méthodes communes d'évaluation des risques associés à la dissémination d'OGM et prévoit l'institution de mécanismes permettant la modification, la suspension ou la cessation d'une dissémination en fonction de nouvelles informations sur les risques associés à cette dissémination.

Il reste enfin à déterminer les conditions dans lesquelles les filières OGM, conventionnelles et celles issues de l'agriculture biologique peuvent coexister, ce qui fait l'objet d'un des « chantiers communautaires ».

Il est encore difficile de dresser un bilan des avantages et des inconvénients liés au développement des cultures OGM, même aux Etats-Unis.

Au cours de la mission effectuée dans ce pays, plusieurs difficultés ont été évoquées, liées d'une part à la diversité des caractéristiques environnementales des milieux de culture, les résultats variant selon l'environnement d'implantation, d'autre part à la nécessité de disposer d'études émanant d'organismes indépendants, la plupart des recherches effectuées aux Etats-Unis relevant du secteur privé et n'étant pas systématiquement publiées, et enfin à l'insuffisante concertation internationale sur ce point. C'est ainsi que l'EPA a regretté l'arrêt à partir des années 90 des échanges d'informations avec l'Europe et souligné l'intérêt des travaux menés au sein de l'OCDE, afin de combler le vide existant entre les pratiques commerciales et les dispositions normatives.

De ce fait, les conclusions restent encore lacunaires. La National Science Fondation, qui est une administration du gouvernement fédéral des Etats-Unis, tente ainsi d'encourager les recherches dans le domaine de l'évaluation du risque.

Si les autorités américaines disposent déjà de certains résultats¹¹⁷, de nouvelles orientations s'avèrent nécessaires. Ainsi la NSF considère qu'au-delà du consensus actuel concluant que les biotechnologies agricoles ne présentent pas plus de risques que les cultures traditionnelles, les autorités politiques devraient avoir le courage de dire que l'agriculture constitue une activité qui produit des effets négatifs, quelle que soit la technologie utilisée. Elle estime aussi que l'analyse des conséquences sur les pratiques agricoles se révèle complexe mais plus intéressante que les recherches actuellement effectuées sur les seuls produits.

C - Les OGM dans l'agriculture, une illustration de la crise des biotechnologies en France et en Europe

1 - La perception des Français et des Européens sur les OGM est négative

Une mission d'information sur les enjeux des essais et de l'utilisation des organismes génétiquement modifiés, que votre rapporteur à l'honneur de présider, a été créée à l'Assemblée Nationale par la Conférence des Présidents le 5 octobre 2004. Ce chapitre se limitera donc à dresser les grandes lignes des évolutions que nous avons observées depuis la publication en 1998 de notre premier rapport sur "l'utilisation des organismes génétiquement modifiés dans l'agriculture et l'alimentation " et sur les conclusions de la première conférence de citoyens organisée par l'Office Parlementaire d'Evaluation des Choix Scientifiques et Technologiques. Nous nous interrogerons sur les raisons, liées à un déficit de débat pour certains, à un débat tronqué pour d'autres, faisant que la France et l'Europe ont, en ce qui concerne la perception des OGM par les consommateurs, une position négative et décalée au niveau mondial.

Les chiffres issus des enquêtes effectuées et cités dans le rapport de la FAO sur « la situation mondiale de l'alimentation et de l'agriculture en 2003 » datent de l'année 2000. Les réponses aux trois questions suivantes sont toutefois très évocatrices.

« Les avantages des biotechnologies sont-ils plus importants que les risques ? »

Pays	Avantages + importants	Risques + importants	NSP
Chine	72	17	11
Inde	69	18	13
Etats-Unis	66	27	7
Mexique	62	24	14
Brésil	55	32	13
Canada	55	37	8
Pays-Bas	55	37	8
Argentine	44	31	25
Australie	44	42	14
Afrique du Sud	43	20	37
Royaume-Uni	42	47	11
Allemagne	41	49	10
Espagne	39	36	25
Italie	34	48	18
France	22	54	24

Sources : Environics International 2000

« Les biotechnologies profiteront-elles à des personnes comme vous ? »

Pays	Oui	Non
Chine	78	22
Etats-Unis	71	29
Mexique	71	29
Canada	63	37
Brésil	63	37
Pays-Bas	57	43
Royaume-Uni	52	48
Allemagne	39	61
Espagne	34	66
France	32	68

Sources : Environics International 2000

« Soutenez-vous les applications biotechnologiques suivantes ? »

Pays	Oui	Non	NSP
Mise au point de médicaments	85	13	2
Cultures de végétaux transgéniques pour produire des plastiques recyclables	74	23	3
Cultures résistant aux rongeurs et nécessitant moins de produits chimiques	71	27	2
Cultures plus nutritives	68	30	2
Mise au point d'aliments transgéniques pour animaux pour avoir une viande plus saine	55	42	3
Clonage d'animaux pour produire des médicaments destinés à l'être humain	42	54	4

Sources : Environics International 2000 sur un échantillonnage mondial

Les résultats de l'enquête révèlent une différence de perception suivant les pays du monde. Cette perception varie selon que les pays cultivent ou non des OGM. Les consommateurs sont prêts à accepter les OGM si le bénéfice potentiel leur apparaît de nature à compenser l'incertitude générée par l'introduction de cette nouvelle technologie. Globalement la confiance dans les progrès de la science est plus forte dans les pays émergents et l'on constate que si nos concitoyens sont prêts à prendre tous les risques pour se soigner, ils restent plus réticents à l'introduction d'une technologie dans l'agro-alimentaire qui leur ferait prendre des risques potentiels pour se nourrir.

2 - Bref historique des plantes génétiquement modifiées en France

Les premières plantes transgéniques ont été construites, il y a maintenant vingt ans et c'est en 1986 que l'on est passé des essais en serre aux cultures expérimentales en plein champ. Aujourd'hui, 50 000 essais dans les champs portant sur 80 espèces de végétaux ont été réalisées dans une soixantaine de pays. Ces chiffres démontrent également qu'à l'inverse de ce qu'affirment les détracteurs des OGM, des essais en plein champ sont effectués depuis 18 ans, ces essais ayant toujours été précédés d'essais sous serre. Alors qu'en 1996, la superficie totale des cultures de plantes génétiquement modifiées s'élevait à 2,8 millions d'hectares, elle atteint en 2004 plus de 70 millions d'hectares, soit cinq fois la surface totale des grandes cultures en France. La superficie totale des cultures de plantes génétiquement modifiées a augmenté depuis dix ans d'une moyenne de 50 % par an, avec une augmentation record (x 4,5) entre 1997 et 1998.

La France a eu une activité très importante dans le domaine de l'expérimentation puisque de 1986 à 1996, il y a eu dans notre pays 3 000 essais représentant près de 400 dossiers, dont plus de 120 pour la seule année 1997. Près de 400 parcelles étaient cultivées en 1999. De 1999 à 2003, le nombre des essais a baissé brutalement. En 2003, seulement 17 dossiers ont été instruits (12 concernant le maïs, 2 la betterave, 1 le tabac, 1 la fétuque, et 1 le peuplier). 19 parcelles sur 56 ont été détruites. Les essais aux champs peuvent se dérouler sur plusieurs années. Les essais en 2003 comprennent donc des essais autorisés en 2003 et des essais pluriannuels autorisés les années précédentes. La superficie totale en expérimentation était de 16,9 ha (Midi-Pyrénées : 16 essais sur 1,7 ha ; Auvergne : 5 essais sur 10 ha ; Guyane : 1 essai sur le caféier qui a été détruit et dont la destruction n'a pas été revendiquée, sur 1,1 ha...).

En 2004, 46 essais étaient encore en cours, sur une superficie totale de 7,2 ha, la plupart en Midi-Pyrénées. Vingt-quatre essais ont été détruits, quatre ont connu un arrêt anticipé et dix-huit ont été épargnés.

Deux périodes jalonnent l'histoire des OGM en France.

La transposition de la directive européenne 1990/220 en droit français a été réalisée par la loi du 13 juillet 1992, dans l'indifférence générale. Pas le moindre communiqué de presse. C'est pourtant ce texte de loi qui a mis en place le système d'autorisation des expérimentations, l'utilisation en laboratoire étant du ressort de la commission du génie génétique et celle de l'expérimentation en plein champ de la commission du génie biomoléculaire.

En 1994, il y a plus de dix ans, la société Syngenta (ex Novartis , ex Ciba) a déposé en France, une première demande d'autorisation de mise sur le marché d'un maïs transgénique, autorésistant à la pyrale, autorisation accordée par le ministère de l'Agriculture et notifiée à la Commission Européenne au terme du déroulement de la procédure.

L'arrêté du 21 septembre 1994 stipulait que les autorisations pour la recherche et le développement ainsi que pour la mise sur le marché sont délivrées par le ministre de l'agriculture, après accord du ministre de l'environnement. Les plantes ne sont inscrites au catalogue officiel des variétés qu'après avis du Comité Technique Permanent de la Sélection des Plantes Cultivées (CTPS).

A la fin de l'année 1996, est apparu le « premier coup de théâtre OGM », puisqu'une controverse interne au « gouvernement Juppé » a opposé Mme Corinne Lepage, ministre de l'environnement, à M. Philippe Vasseur, ministre de l'Agriculture. Alors que M. Philippe Vasseur défendait l'utilisation potentielle d'une nouvelle technologie, Mme Corinne Lepage s'appuyait sur l'incertitude de la qualité sanitaire des aliments transgéniques et évoquait le principe de précaution. Et le 12 février 1997, « un bien curieux jugement de Salomon » a été rendu puisqu'il suspendait la mise en culture de cette variété de maïs, sans toutefois en interdire l'importation et la consommation en France, décision totalement incohérente, dénoncée à l'époque par la fédération nationale des syndicats d'exploitations agricoles.

La bataille médiatique était lancée, mais elle n'a jamais été accompagnée du moindre débat. « La nourriture Frankenstein », le « soja fou », ou encore la «  malbouffe » étaient associés aux OGM.

Le « gouvernement Jospin » a ensuite repris le dossier et M. Louis Le Pensec, ministre de l'agriculture, paradoxalement sans veto de Mme Dominique Voynet, ministre de l'environnement, a autorisé la culture de certaines variétés de maïs et a décidé d'inscrire le 3 février 1998, trois variétés de maïs résistant à la pyrale au catalogue officiel des espèces et variétés de plantes cultivées en France.

L'année 1998 a marqué le début réel d'une clarification de la réglementation sur les OGM en France. Plusieurs nécessités ont été identifiées : définition de seuils de présence fortuite, information du consommateur et étiquetage, biovigilance, traçabilité, respect des filières séparées. Cette année fut marquée par la tenue de la première conférence